Procedimiento de fabricación de partículas de cefquinoma.

Un procedimiento para la producción de partículas de una sal de adición de ácido de cefquinoma porprecipitación de la sal de adición de ácido de cefquinoma a partir de una disolución de betaína de cefquinoma,

enel que se añade ácido a la solución de betaína, y en el que la adición del ácido se realiza en un solo lote en unexceso molar del 40 % a menos del 100 %.

Procedimiento de fabricación de partículas de cefquinoma Campo de la invención La invención se refiere a la producción de partículas de una sal de adición de ácido de cefquinoma. En particular, la invención se refiere a un procedimiento para fabricar cristales de sulfato de cefquinoma de un intervalo de tamaño de partícula deseado, sin reducción de tamaño de partícula con alta energía, tales como trituración o micronización.

Antecedentes de la invención La cefquinoma es un antibiótico usado para seres humanos y animales, entre otros, para el tratamiento de la enfermedad respiratoria bovina, infecciones Pasteurella en cerdos, y muchas otras aplicaciones donde se desea una alta actividad antibacteriana. Por lo general, la cefquinoma se presenta como una sal de adición de ácidos, preferiblemente un sulfato. El sulfato de cefquinoma tiene una estructura química de la siguiente fórmula La denominación química de esta estructura es hidróxido de 1–[[6R, 7R) –7–[2– (2–amino–4–tiazolil) glioxilamido]–2– carboxi–8–oxo–5–tia–1–azabiciclo[4.2.0]oct–2–en–3–il] metil]–5, 6, 7, 8–tetrahidroquinolinio, sal interna 72– (Z) – (O– metiloxima) , sulfato.

La síntesis de sulfato de cefquinoma y otras sales de adición de ácidos se conoce, por ejemplo, por el documento EP 280 157 ó documento US 2006/0100424.

El documento WO03/063877 describe composiciones de cefquinoma para la administración intra–mamaria en el ganado.

El procedimiento existente para la fabricación de partículas de sulfato de cefquinoma estériles comprende las etapas de proporcionar una suspensión de sulfato de cefquinoma en agua; añadir alcalina (típicamente NaOH) al sulfato, seguido de un disolvente orgánico, (típicamente acetona) , dando como resultado la precipitación de la sal de sulfato correspondiente (Na2SO4) , y retener una solución de base libre de cefquinoma (que en realidad es una betaína) ; realizar la filtración estéril de la solución de betaína, y añadir ácido sulfúrico de tal forma que se produzcan partículas de sulfato de cefquinoma estériles o añadir cualquier otro ácido para producir cualquier partícula de sal de cefquinoma estéril correspondiente.

El fármaco se presenta, entre otros, en forma de una preparación para inyección, típicamente en la forma de suspensiones, por ejemplo, en oleato de etilo o en el tipo de ésteres de ácidos grasos saturados caprílico y cáprico derivados de aceite de nuez de palma y coco y glicerina o propilenglicol, conocido por el nombre comercial de Miglyol. Como se describe en el documento WO 03/063877 el uso de un agente antibacteriano en forma de partículas pequeñas de un intervalo estrecho de tamaño de partícula es ventajoso en comparación con el material más grueso. La distribución de tamaño prácticamente factible de tales partículas pequeñas es, por ejemplo,

d (50) ≤ 7 μm

d (90) ≤ 15 μm

d (100) ≤ 50 μm

A tal efecto, las partículas de sulfato de cefquinoma estériles mencionadas anteriormente, preparadas según el documento EP 280 157 o documento US 2006/0100424, son demasiado gruesas y tienen que reducir su tamaño, por medio de procedimientos de reducción de tamaño de partículas de alta energía, típicamente por trituración o micronización.

Aunque la cefquinoma generalmente produce productos estables, existe un deseo de mejorar aún más las partículas de cefquinoma en lo que se refiere a estabilidad física y de proporcionar suspensiones de cefquinoma que sean estables, particularmente con referencia a la disminución de la vulnerabilidad para la sedimentación. Además, lo anterior debería ser realizado preferiblemente en base a partículas de cefquinoma que satisfagan la distribución del tamaño antes mencionado.

Sumario de la invención Con el fin de abordar mejor uno o varios de los deseos anteriores, la invención, en un aspecto, presenta un procedimiento para la producción de partículas de una sal de adición de ácido de cefquinoma, preferiblemente sulfato de cefquinoma, por precipitación de la sal de adición de ácido de cefquinoma a partir de una solución de betaína de cefquinoma, en la que se añade ácido a la solución de betaína, y en la que la adición del ácido, en particular ácido sulfúrico, se hace de un solo lote con un exceso molar del 40 % al < 100 %.

La invención, en otro aspecto, presenta partículas de sal de adición de ácido de cefquinoma, particularmente partículas de sulfato de cefquinoma, que pueden obtenerse por medio del procedimiento anterior.

Todavía en un aspecto adicional, la invención presenta cristales de sal de adición de ácido de cefquinoma, particularmente sulfato de cefquinoma, preferiblemente en el intervalo de 0, 05 μm a 100 μm.

Todavía en otro aspecto, la invención proporciona partículas de una sal de adición de ácido de cefquinoma, particularmente partículas de sulfato de cefquinoma, con una distribución de tamaño de d (50) ≤ 7μm, d (90) ≤ 15 μm, y d (100) ≤ 50 μm, en el que las partículas no están trituradas o micronizadas.

Descripción detallada de la invención En un primer aspecto, la invención es un procedimiento para la producción de partículas de una sal de adición de ácido de cefquinoma. Con referencia a los antecedentes anteriormente descritos, el procedimiento de la invención se basa en una solución de base libre de cefquinoma (es decir, una solución de betaína) .

Con el fin de preparar una sal de adición de ácido, se añade un ácido adecuado a la solución de betaína. Estos ácidos pueden ser ácidos orgánicos o inorgánicos, monobásicos o dibásicos, siendo preferidos los ácidos minerales.

Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, HCl, HBr, HI, HF, H2NO3, HClO4, HSCN, ácidos mono–, di–o tri– carboxílicos alifáticos, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoro acético, ácido tricloro acético, o un ácido fisiológicamente aceptable preferido, tal como, por ejemplo, el ácido maleico, de tal forma que proporcione una sal que tenga el anión monomaleato HOOCCH = CHCOO–. Otro ácido orgánico adecuado es ácido naftoico. Las sales de adición de ácidos de cefquinoma preferidos incluyen diclorhidrato de cefquinoma, diyodhidrato de cefquinoma, sulfato de cefquinoma, naftoato de cefquinoma–6–hidroxi, cefquinoma–naftoato, benzoato 2, 4 dihidroxi de cefquinoma. La sal más preferida es el sulfato de cefquinoma.

Sin desear quedarligado por la teoría, los inventores creen que el esquema de dosificación para la adición del ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico en el caso del sulfato de cefquinoma preferido) a la solución de betaína de cefquinoma influye de forma inesperada en el tamaño final de la partícula.

La dosificación se realiza en un solo lote. Esto no excluye que el solo lote podría comprender una pluralidad de dos o más lotes solapados, es decir, en el que un primer lote es seguido por un segundo lote, y o lotes adicionales, sin pausa entre los lotes. Sin embargo, esto se refiere a un lote de una sola vez por el cual la totalidad del ácido deseado se añade rápidamente en un período de tiempo muy corto (un periodo de tiempo muy corto (menos de 15 min, preferiblemente menos de 10 minutos, especialmente 5 ± 2 minutos o en menos de 5 min) en contraposición con el ajuste del pH a pH = 1, 3, como se describe en el documento EP 280 157 o a pH = 1, 8, como se describe en el documento US 2006 / 0100424, que es un procedimiento de duración más larga y requiere más tiempo para llegar a un pH constante.

La dosificación está en un exceso molar de al menos el 40% y menos del 100%. Esto significa que, como se calcula en la cantidad de cefquinoma presente, se añade el ácido (es decir, ácido sulfúrico en el caso de la preparación de sulfato de cefquinoma) en por lo menos 1, 4 equivalentes y en menos de 2, 0 equivalentes del mismo. En vista de la procesabilidad, se prefiere que el exceso no sea tan alto. Preferiblemente, en particular con el fin de producir partículas de una sal de adición de ácido de cefquinoma, preferiblemente sulfato de cefquinoma, que satisfaga la distribución del tamaño de partícula más preferido, el ácido, preferiblemente ácido sulfúrico, se añade en un exceso molar del 70% – 99% o del 70% – 90%, más preferiblemente del 75% – 85% y lo más preferiblemente del 80% – 85%. Por lo tanto, la realización más preferida es un solo lote directamente que proporcione el ácido, preferiblemente ácido sulfúrico, en un exceso molar del 80% – 85%.

La solución... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la producción de partículas de una sal de adición de ácido de cefquinoma por precipitación de la sal de adición de ácido de cefquinoma a partir de una disolución de betaína de cefquinoma, en el que se añade ácido a la solución de betaína, y en el que la adición del ácido se realiza en un solo lote en un exceso molar del 40 % a menos del 100 %.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el ácido es un ácido mineral.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el ácido mineral es ácido sulfúrico.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 a 3, en el que el exceso molar es del 70% – 90%.

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el exceso molar es del 80% – 85%.

6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el ácido se añade a una temperatura de la solución de betaína, de 0°C a 35°C, preferiblemente de 15°C a 21°C.

7. Las partículas de una sal de adición de ácido de cefquinoma, preferiblemente las partículas de sulfato de cefquinoma, que se pueden obtener por medio de un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

8. Las partículas de una sal de adición de ácido de cefquinoma de acuerdo con la reivindicación 7, preferiblemente de sulfato de cefquinoma, que consisten esencialmente en partículas cristalinas primarias de las cuales más del 75 % tiene un tamaño de partícula en el intervalo de 0, 08 μm a 0, 275 μm.

9. Una sal cefquinoma cristalina de acuerdo con la reivindicación 7, en la que las partículas primarias forman aglomerados de tamaño de partículas aglomeradas que varían desde 1 μm a 500 μm, preferiblemente de 5 μm a 20 100 μm.

10. Una formulación farmacéutica que comprende partículas de sal de adición de ácido de cefquinoma, preferiblemente partículas de sulfato de cefquinoma, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 10, en la que la formulación comprende una suspensión

de las partículas de cefquinoma en un medio oleoso, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en oleato de etilo, y triglicéridos de cadena media.

12. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 10 u 11 para su uso en el tratamiento o prevención de infecciones bacterianas en animales tales como cerdos, ganado vacuno, caballos, cabras, ovejas, gatos, perros, aves de corral y peces.

Figura 1: Sedimentación (Turbiscan 4 horas) . Formulación A

Figura 2: Sedimentación (Turbiscan 4 horas) . Formulación B Figura 3: Sedimentación (Turbiscan 4 horas) . Formulación C

Figura 4: Sedimentación (Turbiscan 4 horas) . Suspensión de sulfato de cefquinoma al 2, 5% de la técnica anterior