Esteroides de pregnano para utilización en el tratamiento de trastornos del CNS.

utilización de un esteroide seleccionado entre

3beta,20alfa-dihidroxi-5beta-pregnano,

3beta,21-dihidroxi-5beta-pregnan-20-ona,

3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-11,20-diona, y

3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona-acetato,

para la fabricación de una composición para utilización en terapia.

Esteroides de pregnano para utilización en el tratamiento de trastornos del CNS

La presente invención concierne al tratamiento, alivio o prevención de trastornos del sistema nervioso central (CNS) relacionados con esteroides y/o inducidos por esteroides y en particular a compuestos esteroides específicos para 5 este propósito, y su utilización para la fabricación de productos farmacéuticos para dicho tratamiento.

Solicitudes afines Esta solicitud reivindica prioridad respecto a SE 0104423-9, presentada el 27 de diciembre de 2001.

Antecedentes de la invención Los metabolitos de pregnenolona, progesterona, desoxicorticosterona, cortisona y cortisol, conocidos como pregnanolonas así como los metabolitos de testosterona, androstenodiona y deshidroepiandrosterona, han sido todos ellos objeto de diversos estudios, dilucidando al menos parcialmente su función en el sistema de señales neurológicas en los mamíferos.

Los esteroides que inducen síntomas y trastornos de interés del CNS en la presente solicitud comparten todos ellos una característica común consistente en que comprenden un grupo 3alfa-hidroxi, un cuerpo de esteroide 5alfa o 15 5beta-pregnano, y un grupo cetona o hidroxi en posición 17 ó 20.

Se ha demostrado que los esteroides que comprenden los componentes 3-alfa-hidroxi-5-alfa/beta-pregnan-20-ona/ol

o 3-alfa-hidroxi-5-alfa/beta-androstan-17-ona/ol son intensificadores específicos importantes del receptor (A) de ácido gamma-aminobutírico (GABA-A) . Dichos compuestos se fijan al receptor GABA-A y actúan intensificando el efecto de GABA sobre la frecuencia de apertura del receptor GABA-A y su duración de apertura. El efecto es similar

a los efectos tanto de las benzodiazepinas como de los barbituratos. Sin embargo, dichos compuestos esteroides tienen un sitio de fijación separado del de los dos tipos de compuestos citados. Ejemplos de tales esteroides y su número de acuerdo con el Chemical Abstracts Registr y /Chicago Academy of Science (CAS) se dan en la Tabla 1.

La nomenclatura de los esteroides no es totalmente consistente y por tanto se utilizará a lo largo de esta solicitud la nomenclatura desarrollada por la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC) .

Tabla 1. Nomenclatura del grupo de la pregnanolona

Nomenclatura de la IUPAC Número CAS

3alfa-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona 516-54-1

3alfa-hidroxi-5beta-pregnan-20-ona 128-20-1

3alfa, 21-dihidroxi-5alfa-pregnan-20-ona 567-02-2

3alfa, 21-dihidroxi-5beta-pregnan-20-ona 567-03-3

3 alfa, 11beta, 17alfa, 21-tetrahidroxi-5beta-pregnan-20-ona 53-02-1

3alfa-11beta, 17alfa, 21-tetrahidroxi-5alfa-pregnan-20-ona 302-91-0

3alfa-17alfa, 21-trihidroxi-5alfa-pregnan-11, 20-diona 547-77-3

3alfa-17alfa, 21-trihidroxi-5beta-pregnan-11, 20-diona 53-05-4

3alfa-hidroxi-5alfa-androstan-17beta-ol 1852-53-5

3alfa-hidroxi-5beta-androstan-17beta-ol -*

3alfa-hidroxi-5alfa-androstan-17-ona 53-41-8

3alfa-hidroxi-5beta-androstan-17-ona 53-42-9

* Número CAS no encontrado

Se ha demostrado que algunos de estos esteroides tienen capacidad de inducir anestesia a una dosis farmacológica alta. Los mismos pueden utilizarse también como agentes anti-epilépticos, o como agentes soporíferos. Se ha demostrado también que algunos de estos compuestos poseen efectos ansiolíticos en experimentos con animales.

Sin embargo, para conseguir estos efectos, se requieren concentraciones altas o dosis elevadas. Adicionalmente, los mismos aparecen como efectos agudos.

Con respecto a sus efectos directos sobre el CNS, estos compuestos son similares a benzodiazepinas y barbituratos. Sin embargo, exhiben también efectos adversos similares a los asociados normalmente con las benzodiazepinas y barbituratos. Los efectos adversos de los 3alfa-hidroxi-pregnan-20-ona-esteroides o los 3-alfahidroxi-androstan-esteroides endógenos son la base de los efectos negativos sobre el CNS inducidos por estos esteroides. Dado que los 3-alfa-hidroxi-pregnan-esteroides y 3-alfa-hidroxi-androstan-esteroides se producen endógenamente y son metabolitos de hormonas esteroidales, algunas de ellas esenciales para la vida, su producción no puede interrumpirse fácilmente. Estos esteroides se producen en cantidades elevadas durante varios días a semanas durante la fase luteal del ciclo menstrual, es decir después de la liberación de un óvulo por un folículo ovárico maduro, durante el embarazo y durante los estados de estrés. Los mismos se producen también en el interior del cerebro.

Enfermedades causadas por 3alfa-hidroxi-esteroides Los trastornos que están causados por la acción de los 3alfa-hidroxi-5-alfa-esteroides o 3alfa-hidroxi-5-betaesteroides producidos endógenamente sobre el receptor GABA-A están perfectamente caracterizados y comprendidos. Se sabe también que los 3alfa-hidroxi-5-alfa/beta-esteroides pueden inducir tolerancia a ellos mismos y a otras sustancias similares después de exposición, y que se producen efectos de abstinencia después de la retirada de los 3alfa-hidroxi-5-alfa/beta-esteroides. Como resumen, se sabe ahora que los 3alfa-hidroxi-5-alfa/betaesteroides causan trastornos del CNS por los tres posibles mecanismos arriba descritos: a) acción directa, b) inducción de tolerancia, y c) efecto de retirada. Estos mecanismos se expondrán con mayor detalle a continuación.

a) Acción directa Se ha establecido que los 3alfa-hidroxi-5-alfa/beta-esteroides pueden causar directamente inhibición de funciones del CNS. Ejemplos de síntomas causados por la acción directa de 3alfa-hidroxi-5-alfa/beta-esteroides son sedación, cansancio, perturbaciones de la memoria, perturbaciones del aprendizaje, perturbaciones de la función motora, torpeza, apetito incrementado y antojos de alimentos, estado de ánimo negativo tal como tensión, irritabilidad y depresión que son los síntomas cardinales del síndrome premenstrual y el empeoramiento de la epilepsia del Petit Mal. Los ejemplos de esta acción directa pueden dividirse en efectos sedantes y anestésicos; alteración de la función motora; efectos sobre la función cognitiva, la memoria y el aprendizaje; empeoramiento de la epilepsia del Petit Mal; síntomas premenstruales; cambios del estado de ánimo; inducción de ansiedad en animales de test; hiperfagia y apetito incrementado; antojos de alimentos, etc.

b) Tolerancia La exposición continuada y larga a 3alfa-hidroxi-5-alfa/beta-esteroides causa un funcionamiento defectuoso del sistema del receptor GABA-A. Se desarrolla tolerancia y esta tolerancia es el paso inicial en un proceso que conduce finalmente a sensibilidad al estrés, dificultades de concentración, y pérdida de control de los impulsos y depresión. Se ha encontrado también que la acción de los 3alfa-hidroxi-5-alfa/beta-esteroides es un factor que refuerza la dependencia de los fármacos. Esto ha sido el foco de numerosas investigaciones. Los temas siguientes han sido hasta ahora el objeto principal de la investigación: regulación decreciente y función disminuida de GABA después de secreción durante largo tiempo de cantidades elevadas de 3alfa-hidroxi-5-alfa/beta-esteroides; sensibilidad reducida a las benzodiazepinas y los 3alfa-hidroxi-5-beta-esteroides en PMS; e inducción de dependencia.

c) Abstinencia Una exposición continua pero de menor duración a 3alfa-hidroxi-5-alfa/beta-esteroides da como resultado un efecto de retirada cuando termina la exposición. Este fenómeno ocurre entre otras cosas durante la menstruación cuando se interrumpe la producción de 3alfa-hidroxi-5-alfa/beta-esteroides por el cuerpo lúteo del ovario. Este fenómeno de retirada ocurre también después de dar a luz (post partum) cuando se interrumpe la producción de 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-esteroides por la placenta. El mismo fenómeno se observa también cuando finaliza un periodo de estrés. Como respuesta al estrés, las glándulas suprarrenales han producido 3alfa-hidroxi-5-alfa/beta-esteroides. Cuando se interrumpe esta producción, pueden aparecer síntomas de retirada.

Ejemplos de afecciones que se ven influenciadas por este fenómeno de retirada/abstinencia son epilepsia parcial cuando el paciente tiene un foco epiléptico en el córtex cerebral donde se produce un empeoramiento en el periodo de retirada durante la menstruación. Este fenómeno se denomina "epilepsia catamenial". Otros ejemplos son migraña relacionada con la menstruación y migraña relacionada con estrés y cambios de humor post partum. La abstinencia es un signo de una tolerancia desarrollada previamente.

Síntomas y afecciones similares se inducen durante el tratamiento con hormonas esteroidales como anticonceptivos orales, terapia de reemplazamiento hormonal postmenopáusica, tratamiento de esteroides para enfermedades... [Seguir leyendo]

1. utilización de un esteroide seleccionado entre

3beta, 20alfa-dihidroxi-5beta-pregnano, 3beta, 21-dihidroxi-5beta-pregnan-20-ona, 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-11, 20-diona, y 3beta-hidroxi-5alfa-pregnan-20-ona-acetato, para la fabricación de una composición para utilización en terapia.

2. La utilización de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicha composición está destinada al tratamiento y/o la prevención de los trastornos del estado de ánimo inducidos por 3alfa-hidroxi-5alfa/beta-esteroides.

3. La utilización de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicho producto terapéutico está destinado al tratamiento y/o la prevención de los efectos secundarios de la terapia postmenopáusica inducidos por los 3alfahidroxi-5alfa/beta-esteroides.

4. La utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la cual dicha composición es la sal de sodio del esteroide seleccionado.

5. La utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la cual dicha composición debe administrarse por una de las rutas de administración siguientes: intravenosa, nasal, rectal, intravaginal, percutánea y oral.

6. La utilización de acuerdo con la reivindicación 5, en la cual dicha composición debe administrarse por vía intravenosa.

7. La utilización de acuerdo con la reivindicación 5, en la cual dicha composición debe administrarse por vía nasal.

8. La utilización de acuerdo con la reivindicación 5, en la cual dicha composición es una preparación para administración intravenosa en dosis comprendidas en el intervalo de 0, 2 a 200 mg por kg de peso corporal.

9. La utilización de acuerdo con la reivindicación 5, en la cual dicha composición es una preparación para administración intravenosa en dosis comprendidas en el intervalo de 20 a 100 mg por kg de peso corporal.