Éster de diol y de ácido graso poliinsaturado como agente antiacné.

Compuesto de fórmula general (I) siguiente:**Fórmula**

para la cual:

* n representa un número entero comprendido entre 1 y 15,

* m representa 0, 1, 2 o 3, y

* R representa la cadena hidrocarbonada de un ácido graso poliinsaturado seleccionado de entre los omegas 3y los omegas 6.

Éster de diol y de ácido graso poliinsaturado como agente antiacné.

La presente invención se refiere a unos ésteres de alcanodiol y de ácido graso poliinsaturado, más particularmente los omega 3 y los omega 6, así como a las composiciones farmacéuticas y cosméticas que los contienen, a su procedimiento de preparación y a su utilización, en particular en el tratamiento del acné o de la dermatitis seborreica.

Los alcanodioles son unos compuestos utilizados en numerosos campos tales como la cosmetología o el agroalimentario. Se pueden citar en particular sus utilizaciones como conservantes gracias a sus propiedades bacteriostáticas. Así, los alcanodioles constituyen un medio para luchar contra las colonizaciones fúngicas y bacterianas y contribuyen a una protección de numerosos productos cosméticos o agroalimentarios (Faergemann J, Fredriksson T. Sabouraudia: 1980; 18, 287-293) . Estos dioles presentan un amplio espectro de actividad y son eficaces en particular frente a las especies fúngicas y bacterianas de tipo Gram + (Harb NA, Toama MA. Drug Cosmet Ind: 1976; 118, 40) . Además, la casi ausencia de resistencia adquirida en los microorganismos permite que los alcanodioles sean unos asociados importantes en la elaboración de estrategias anti-resistencia, en particular frente al estafilococo dorado (Faergemann J, Hedner T, Larsson P: 2005; 85, 203-205; WO 2004/112765) . Por último, su tolerancia tan buena permite una utilización frecuente y a dosis que exceden varios porcentajes.

En particular, los 1, 2-alcanodioles tienen unas actividades bacteriostáticas, las cuales se utilizan ampliamente como conservantes (JP-A-51091327) o en el tratamiento de patologías como el acné, en el que el componente microbiano desempeña un papel clave en la etiología (US no 6.123.953) . También se describen otras aplicaciones de los 1, 2alcanodioles, como las propiedades protectoras frente a los olores corporales gracias a sus efectos antisépticos (US no 5.516.510; WO 2003/000220) o antimicóticos (WO 2003/069994) . Asimismo, se describen unas asociaciones de 1, 2-alcanodioles con otros compuestos que tienen, como resultado, un efecto antimicrobiano sinérgico. Así, se reivindican en este último ámbito unas asociaciones para luchar contra los microorganismos que causan los olores corporales (US 2005/228032) o implicados en la formación de lesiones acneicas (US 2007/265352, EP 1 598 064) .

Los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) , por su parte, se dividen en dos categorías: los omega 3 (w3) y los omega 6 (w6) . Además de sus efectos metabólicos, son capaces de modificar la expresión de genes que codifican para unas proteínas intracelulares. Estos efectos génicos de los AGPI se efectuarían a través de unos receptores nucleares denominados PPARS (peroxysome proliferator activated receptor) . Los PPARS pertenecen a la familia de los receptores nucleares hormonales de tipo esteroideo. Forman unos heterodímeros con los receptores RXR (Retinoic X Receptor) del ácido retinoico y modulan la expresión de genes. Así, los AGPI w3 serían unos reguladores negativos de la respuesta inflamatoria, inhibiendo la vía de activación NF-KB, por medio de la inducción de la expresión de IKBa, el inhibidor principal de la vía NF-KB (Ren J y Chung SH. J Agric Food Chem. 2007 55: 5073-80) . Además, los AGPI w3 tienen una acción inhibidora sobre la síntesis del ácido araquidónico en beneficio de la síntesis de los ácidos docosahexaenoicos y eicosapentaenoicos (Calder PC. Lipids: 2001; 36, 1007-24) .

Durante el acné, el exceso de sebo en el infundíbulo piloso representa un entorno propicio para la colonización por Propionibacterium acnes (P. acnes) . Se ha podido establecer así una correlación entre el grado de colonización por

P. acnes del canal pilo-sebáceo y la aparición del microcomedón. Además, se ha demostrado que esta colonización era más importante en los sujetos acneicos en comparación con los sujetos sanos (Brown S, Shalita A. Acne vulgaris. Lancet 1998; 351: 1871-6) .

P. acnes induce, por medio de los receptores de la inmunidad innata, la producción de citoquinas pro-inflamatorias NF-KB dependientes, como la IL-8. Después, estos mediadores van a influenciar en particular la migración de los polinucleares neutrófilos hacia el sitio inflamatorio en el que tendrán como misión aniquilar las bacterias. Esta respuesta inflamatoria es un fenómeno normal y necesario para la eliminación del patógeno en el tejido infectado. Sin embargo, una activación excesiva y no regulada conduce a las lesiones inflamatorias acneicas. Así, se ha demostrado que la tasa de IL-8 está correlacionada con el número de neutrófilos movilizados en la lesión acneica inflamatoria (Abd El All HS et al. Diagn. Pathol. 2007; 2:4) .

La colonización bacteriana en un paciente acneico está asociada la mayoría de las veces a la aparición de lesiones inflamatorias acneicas: se encuentra por ejemplo un número más grande de polinucleares neutrófilos, pero también unas tasas más elevadas de IL-8 en el seno de los canales foliculares muy colonizados con respecto a los canales poco colonizados en sujetos no acneicos. Las tasas de estos marcadores inflamatorios parecen estar correlacionadas con la carga bacteriana. Pero siguen sin resolverse muchas preguntas, como la causa de la colonización, o el modo de desarrollo que conduce a la formación de las lesiones. Sea como sea, se ha demostrado el papel de la colonización bacteriana como factor de progresión de la enfermedad.

El tratamiento actual para el acné leve a moderado o inflamatorio corresponde a una aplicación tópica de activos antibacterianos que actúan contra la colonización, en particular, por P. acnes en asociación con unos antiinflamatorios (Shalita A., J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2001; 15: 43) .

Los tratamientos se inician generalmente después de la aparición de un cierto número de lesiones inflamatorias acneicas.

Uno de los problemas principales de la terapia anti-acneica sigue siendo encontrar un tratamiento adaptado, es decir proporcional a la gravedad del acné, e iniciado lo antes posible, es decir desde la colonización inicial, contra el desarrollo de lesiones acneicas inflamatorias.

Los inventores han descubierto así de manera sorprendente que los ésteres de alcanodiol y de ácido graso poliinsaturado, y más particularmente de omegas 3 o 6, permitían obtener una acción antibacteriana y antiinflamatoria a partir de la colonización inicial por P. acnes en el canal folicular, siendo esta acción por otra parte proporcional a la colonización.

En efecto, ha resultado que los ésteres de alcanodiol y de AGPI son reconocidos y escindidos específicamente por la lipasa bacteriana (P. acnes) , que permite así, por escisión del enlace éster, la liberación de dos activos con las actividades complementarias, a saber el diol antibacteriano, capaz de luchar contra la colonización por P. acnes, y el AGPI anti-inflamatorio, que bloquea el reclutamiento de los neutrófilos y de esta manera la cascada inflamatoria característica del acné. La liberación de estos dos activos induce por lo tanto una respuesta adecuada, es decir proporcional a la colonización por P. acnes, a partir de la colonización inicial y así bloquea la evolución de esta patología, la cual conduce a la aparición de lesiones acneicas inflamatorias. Por otra parte, al estar la bacteria P. acnes presente en sujetos que no presentan lesiones acneicas, estos ésteres permitirían también prevenir el empeoramiento de la lesión acneica actuando a partir de la formación del comedón e inhibiendo la cascada inflamatoria característica del acné.

Dichos ésteres ya se han descrito en la bibliografía (WO 98/18751; Sugiura et al., J. Biol. Chem. 1999, 274 (5) , 27942801) , pero no por sus propiedades biológicas.

Así, la presente invención tiene por objeto un compuesto de fórmula general (I) siguiente para la cual:

n representa un número entero comprendido entre 1 y 15, preferentemente entre 1 y 10,

m representa 0, 1, 2 o 3, y

R representa la cadena hidrocarbonada de un ácido graso poliinsaturado seleccionado de entre los omegas 3 y los omegas 6.

Por "ácido graso poliinsaturado" se entiende, en el sentido de la presente invención, un ácido carboxílico (R1CO2H) lineal que comprende de 10 a 28, preferentemente de 16 a 24, y aún más preferentemente de 18 a 22, átomos de carbono (incluyendo el átomo de carbono de la función ácido carboxílico) y que comprende por lo menos dos, preferentemente de 2 a 6, enlaces dobles C=C, teniendo estos enlaces dobles preferentemente una configuración cis.

Por "cadena hidrocarbonada de un ácido poliinsaturado" se entiende, en el sentido de la... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general (I) siguiente:

para la cual:

* n representa un número entero comprendido entre 1 y 15, 10

* m representa 0, 1, 2 o 3, y

* R representa la cadena hidrocarbonada de un ácido graso poliinsaturado seleccionado de entre los omegas 3

y los omegas 6. 15

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque n está comprendido entre 1 y 10.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque n representa 1, 2, 3, 4 o 5.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque m representa 0 o 1.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el ácido graso poliinsaturado se selecciona de entre el ácido a-linolénico, el ácido estearidónico, el ácido eicosatrienoico, el ácido eicosatetraenoico, el ácido eicosapentaenoico, el ácido docosapentaenoico, el ácido docosahexaenoico, el ácido tetracosapentaenoico,

el ácido tetracosahexaenoico, el ácido linolénico, el ácido gamma-linoleico, el ácido eicosadienoico, el ácido dihomogamma-linolénico, el ácido araquidónico, el ácido docosatetraenoico, el ácido docosapentaenoico, el ácido adrénico y el ácido caléndico, y preferentemente es el ácido a-linolénico, el ácido estearidónico o el ácido linoleico.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se selecciona de entre las 30 moléculas siguientes:

7. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su utilización como medicamento.

8. Compuesto según la reivindicación 7, caracterizado porque el medicamento está destinado al tratamiento del acné o de la dermatitis seborreica.

9. Composición farmacéutica o cosmética que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en asociación con por lo menos un excipiente farmacéutica o 40 cosméticamente aceptable.

10. Composición farmacéutica o cosmética según la reivindicación 9, caracterizada porque comprende del 0, 01 al 10% en peso, preferentemente del 0, 1% al 1% en peso, del o de los compuestos de fórmula (I) con respecto al peso total de la composición.

11. Método de tratamiento cosmético del acné o de la dermatitis seborreica que comprende la aplicación sobre la piel de una composición cosmética según la reivindicación 9 o 10.

12. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, por

acoplamiento de un ácido graso poliinsaturado seleccionado de entre los omega 3 y los omega 6, cuya función ácido 10 carboxílico se encuentra en forma libre o activada, y de un diol de fórmula (II) siguiente:

para la cual n representa un número entero comprendido entre 1 y 15, y preferentemente entre 1 y 10, y m 15 representa 0, 1, 2 o 3, y preferentemente 0 o 1.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la reacción de acoplamiento se realiza a partir del ácido graso poliinsaturado, cuya función ácido carboxílico se encuentra en forma libre, en presencia de un agente de acoplamiento, seleccionado de entre el grupo constituido por la diisopropilcarbodiimida, la 20 diciclohexilcarbodiimida, el clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, el carbonildiimidazol, el hexafluorofosfato de 2-H-benzotriazol-1-il-1, 1, 3, 3-tetrametiluronio, el tetrafluoroborato de 2- (1H-benzotriazol-1-il) 1, 1, 3, 3-tetrametiluronio o el hexafluorofosfato de O- (7-azobenzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio, eventualmente asociado a un auxiliar de acoplamiento seleccionado de entre el grupo constituido por la N-hidroxi succinimida, el N-hidroxi benzotriazol, el 3, 4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-1, 2, 3, -benzotriazol, el 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, la dimetilaminopiridina o la N-hidroxisulfosuccinimida.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13, caracterizado porque el agente de acoplamiento es el clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida y el auxiliar de acoplamiento es la dimetilaminopiridina.

15. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la reacción de acoplamiento se realiza a partir del ácido graso poliinsaturado, cuya función ácido carboxílico está activada en forma de un cloruro de ácido, en particular en presencia de piridina y de dimetilaminopiridina.