Estabilizantes para productos radiofarmacéuticos.

Una composición radiofarmacéutica estabilizada que comprende:

(i) un producto radiofarmacéutico que es susceptible a degradación reductora o radiólisis y que comprende uncomplejo metálico de un radionúclido con un ligando de amina oxima;

(ii) un primer estabilizante 5 para dicho producto radiofarmacéutico que comprende un ácido carboxílicoaromático sustituido con amino o una sal, éster o amida del mismo;

(iii) un segundo estabilizante para dicho producto radiofarmacéutico que comprende un ácido difosfónico o saldel mismo.

Estabilizantes para productos producto radiofarmacéuticos Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición radiofarmacéutica estabilizada junto con kits no radioactivos para la preparación de la composición radiofarmacéutica estabilizada.

Antecedentes de la invención Algunos productos producto radiofarmacéuticos experimentan descomposición por radiólisis o reacciones redox y, por tanto, exhiben una inestabilidad indeseada. Los kits no radioactivos para la preparación de productos producto radiofarmacéuticos, especialmente productos producto radiofarmacéuticos Tc-99m, pueden sufrir dos tipos de inestabilidad:

(i) inestabilidad durante el almacenamiento de la composición no radioactiva en el tiempo,

(ii) inestabilidad del producto radiofarmacéutico tras la formación.

En el caso del Tc-99m, la última es la inestabilidad tras la reconstitución. El documento US 4451451 divulga que el ácido para-aminobenzoico (pABA) y análogos son estabilizantes útiles para los kits de tecnecio no radioactivo, incluyendo los kits para la preparación de complejos 99mTc de ácidos difosfónicos.

En el Journal of Nuclear Medicine, vol. 31, Nº 5, 1990, páginas 692-697, ISSN: 0161- 5505 se describe la estabilización de un anticuerpo marcado con 99mTc usando un kit comercial que contiene MAP y pABA-Na En Biotecnologia Aplicada, vol. 17, Nº 1, Enero-Marzo 2000, páginas 39-44, ISSN: 0864-4551 se hace referencia a esta estabilización y además se demuestra la equivalencia de ambas formulaciones, es decir la recién preparada y la versión liofilizada.

Hexametilpropilenamina oxima-Tc-99m (denominado en lo sucesivo en el presente documento 99mTc-HMPAO) , es un producto radiofarmacéutico disponible comercialmente como agente de imagen regional del flujo sanguíneo cerebral. 99mTc-HMPAO es particularmente inestable con respecto a la estabilidad posterior a la reconstitución. El 99mTc-HMPAO normalmente se prepara a partir de un kit no radioactivo liofilizado que contiene HMPAO e ion estañoso. La función del ion estañoso es reducir el 99mTc-pertecnetato (99mTc-TcO4-) , es decir tecnecio en estado de oxidación Tc (VII) , al estado de oxidación del complejo metálico 99mTc-HMPAO. La pureza radioquímica (Rcp) de 99mTc-HMPAO una hora después del marcaje con Tc-99m solo es de aproximadamente 80 %, de modo que se debe usar en los 30 minutos posteriores al marcaje con 99mTc. Después del radiomarcaje con Tc-99m, la Rcp de 99mTc-HMPAO disminuye con el tiempo debido al crecimiento de tres impurezas radioactivas diferentes, a saber: Un complejo de 99mTc secundario hidrófilo de estructura desconocida derivada de 99mTc-HMPAO, 99mTc-pertecnetato (99mTcO4-) y tecnecio hidrolizado reducido [99mTc]. De estas impurezas, el complejo secundario y el 99mTcpertecnetato son productos de la descomposición de 99mTc-HMPAO; no obstante, se ha comunicado que los mecanismos de descomposición son diferentes (J. Nucl. Med. 29, 1568-1576, 1988) .

Se cree que el complejo secundario se produce cuando el complejo lipófilo 99mTc-HMPAO se expone a un exceso de estaño (II) no oxidado (es decir estañoso) que queda de la etapa de reducción del pertecnetato. Por otro lado, la impureza de 99mTc-pertecnetato se produce cuando 99mTc-HMPAO y el complejo secundario se oxidan mediante los radicales libres producidos en solución por la acción de la radiación, es decir radiólisis del disolvente.

De acuerdo con esto, con el fin de inhibir la producción de las impurezas 99mTc-pertecnetato y el complejo secundario se ha divulgado la adición de estabilizantes. Por tanto, Nucl. Med. Biol. 7, 675-680 (1989) ; Eur. J. Nucl. Med. 16, 541 (1990) ; Eur. J. Nucl. Med. 20, 661-666 (1993) y Eur. J. Nucl. Med. 22, 1163-1172 (1995) comunican intentos de estabilizar el 99mTc-HMPAO mediante la adición de: ácido gentísico, decahidroxipirofosfato sódico, azul de metileno, cloruro de cobalto o similares. En particular, la adición tras el radiomarcaje de azul de metileno mejora la Rcp de 99mTc-HMPAO hasta al menos un 80 % a las 4 horas de la reconstitución. De un modo similar, se ha descubierto que la adición tras el radiomarcaje de cloruro de cobalto mejora la Rcp de 99mTc-HMPAO a las 6 horas de la reconstitución hasta al menos un 80 %.

Se cree que los mecanismos de estabilización del 99mTc-HMPAO con azul de metileno y cloruro de cobalto son esencialmente los mismos. Ambos están en equilibrio redox en solución y oxidan el exceso de estaño (II) , de modo que estabilizan el 99mTc-HMPAO. No obstante, cuando coexisten en solución estaño (II) reductor y azul de metileno o cloruro de cobalto antes de la etapa de radiomarcaje con 99mTc, el estaño (II) reductor está completamente oxidado, de modo que el marcaje con Tc-99m se hace imposible porque ya no hay ningún agente reductor presente para reducir el Tc (VII) 99mTC-pertecnetato. Es decir, cuando se usan azul de metileno o cloruro de cobalto como estabilizante para 99mTc-HMPAO, debe añadirse después de la etapa de radiomarcaje con Tc-99m y no se puede premezclar con el ligando (HMPAO) y 99mTC-pertecnetato. De acuerdo con esto, cualquier kit para la preparación de 99mTc-HMPAO usando dichos estabilizantes debe estar compuesto por dos viales (denominado en lo sucesivo en el presente documento un kit de 2 viales) . Un vial es un vial liofilizado que contiene el ligando HMPAO junto con el estaño (II) reductor y otros excipientes. El otro es un vial que contiene el estabilizante (azul de metileno o cloruro de cobalto) . Por tanto, los procedimientos con más éxito hasta la fecha de la técnica anterior de estabilización de 99mTc-HMPAO requieren todos el uso de kits de 2 viales.

Cuando el kit para preparar 99mTc-HMPAO es un kit de 2 viales, la operación de radiomarcaje es más complicada que para un kit de un solo vial y comprende dos etapas:

(1) Se añade la solución con 99mTc-pertecnetato al vial que contiene el ligando HMPAO y la mezcla resultante se mezcla mediante agitación;

(2) a la mezcla reconstituida de la etapa (1) en el primer vial se añade una solución estabilizante del segundo vial

(p. ej., azul de metileno o cloruro de cobalto) .

Es necesario controlar el tiempo entre la primera y la segunda etapa de modo que sea lo más próximo posible a dos minutos. Un tiempo demasiado corto y la formación del complejo 99mTc-HMPAO puede ser incompleta y, por tanto, la adición del estabilizante puede afectar de forma adversa a la Rcp oxidando el ion estañoso antes de la reducción del material de partida pertecnetato sea completa. Un tiempo demasiado largo y el efecto estabilizante se retrasa. En dicho procedimiento también es necesario tomar precauciones con respecto a las cantidades de las soluciones añadidas. El operador también debe tener precauciones debidas para asegurar que los viales no se mezclan de forma accidental en ninguna etapa. Además existe un incremento del riesgo de la dosis de radiación para el operador debido al mayor número de manipulaciones. Además, cuando se añade azul de metileno a 99mTc-HMPAO se produce un precipitado de modo que se hace necesaria una etapa de filtración y, por tanto, el procedimiento se complica.

Por consiguiente, existe la necesidad de un kit de un solo vial para la preparación de 99mTc-HMPAO que tiene estabilidad durante el almacenamiento y después del radiomarcaje. La presente invención proporciona un kit que resuelve este problema y es fácil de usar.

La presente invención La presente invención se refiere a un estabilizante para productos producto radiofarmacéuticos que comprende una combinación de un ácido carboxílico aromático sustituido con amino, o una sal, éster o amida del mismo, con un ácido difosfónico o una sal del mismo, con la condición de que el producto radiofarmacéutico no sea un complejo metálico del ácido difosfónico.

Descripción detallada de la invención En un primer aspecto, la presente invención proporciona: una composición radiofarmacéutica estabilizada que comprende:

(i) un producto radiofarmacéutico que comprende un ligando de amina oxima

(ii) un ácido carboxílico aromático sustituido con amino o una sal, éster o amida del mismo;

(iii) un ácido difosfónico o sal del mismo,

con la condición de que el producto radiofarmacéutico no sea un complejo metálico del ácido difosfónico.

Con la expresión “ácido carboxílico aromático sustituido con amino” se quiere significar un compuesto en el que a menos un átomo de hidrógeno sobre el anillo aromático de un ácido carboxílico aromático está sustituido con al menos un grupo amino. El grupo aromático es, preferentemente, benceno. Ácidos carboxílicos aromáticos sustituidos con amino preferidos son: ácido... [Seguir leyendo]

1. Una composición radiofarmacéutica estabilizada que comprende:

(i) un producto radiofarmacéutico que es susceptible a degradación reductora o radiólisis y que comprende un complejo metálico de un radionúclido con un ligando de amina oxima;

(ii) un primer estabilizante para dicho producto radiofarmacéutico que comprende un ácido carboxílico aromático sustituido con amino o una sal, éster o amida del mismo;

(iii) un segundo estabilizante para dicho producto radiofarmacéutico que comprende un ácido difosfónico o sal del mismo.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que el ácido carboxílico aromático sustituido con amino o una sal, éster o amida del mismo se selecciona de:

ácido 2-aminobenzoico, ácido 3-aminobenzoico, ácido 4-aminobenzoico, ácido 3, 5-diaminobenzoico, ácido 4aminosalicílico, y sus sales, ésteres y amidas.

3. La composición de las reivindicaciones 1 y 2, en la que el ácido difosfónico o su sal se selecciona de:

ácido metilendifosfónico, ácido hidroximetanodifosfónico, ácido hidroxietanodifosfónico, ácido etilendiaminotetrafosfónico y sales de los mismos.

4. La composición de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el ácido carboxílico aromático sustituido con amino o una sal, éster o amida del mismo es 4-aminobenzoato sódico y el ácido difosfónico es ácido metilendifosfónico.

5. La composición de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el producto radiofarmacéutico comprende un emisor de rayos y o un emisor de rayos º.

6. La composición de la reivindicación 5, en la que el producto radiofarmacéutico comprende Tc-99m, Re-186 o Re

188.

7. La composición de la reivindicación 1, en la que la amina oxima se selecciona de d, 1-hexametilpropilenamina oxima y 4, 9-diaza-3, 3, 10, 10-tetrametildodecano-2, 11-diona dioxima.

8. Un kit no radioactivo para la preparación de la composición radiofarmacéutica estabilizada de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

(i) un primer estabilizante que comprende un ácido carboxílico aromático sustituido con amino o una sal, éster

o amida del mismo;

(ii) un segundo estabilizante que comprende un ácido difosfónico o sal del mismo;

(iii) un ligando de amina oxima que forma un complejo metálico con el radionúclido del producto radiofarmacéutico.

9. El kit de la reivindicación 8, que comprende de 0, 01 a 10 mg de un ácido carboxílico aromático sustituido con amino o su sal, éster o amida, y de 0, 01 a 1 mg de un ácido difosfónico o su sal.

10. El kit de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, que comprende un reductor de estaño (II) , en el que la proporción molar del ácido difosfónico o su sal a estaño (II) está en el intervalo de 1 a 10.

11. El kit de la reivindicación 8, en el que la amina oxima se selecciona de d, 1-hexametilpropilenamina oxima y 4, 9diaza-3, 3, 10, 10-tetrametildodecano-2, 11-diona dioxima.

12. El kit de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, que está liofilizado.