Procedimiento y dispositivo para el análisis cuantitativo de soluciones y dispersiones por espectroscopia infrarroja cercana.

Procedimiento para cuantificar la composición de un producto en movimiento,

con las etapas siguientes:

irradiar el producto con una fuente de radiación en el intervalo del infrarrojo cercano;

recibir la radiación que se transmite a través del producto, y que proporciona una señal de salida que se correspondecon la intensidad de la radiación recibida a un número de longitudes de onda diferentes;

determinar si el producto cae o no dentro de un criterio de integridad predeterminado sobre la base de la señal desalida usando un procedimiento matemático,

caracterizado porque

el producto en movimiento contiene una solución o dispersión en un envase primario, y el contenido de al menos unade las sustancias contenidas en la dispersión o solución se determina cuantitativamente sobre la base de la señal desalida, y la al menos una sustancia está presente en la fase dispersa y en la fase continua de la dispersión, y endonde la dispersión contiene insulina cristalina y disuelta.

Procedimiento y dispositivo para el análisis cuantitativo de soluciones y dispersiones por espectroscopia infrarroja cercana La invención se refiere a un procedimiento para el análisis cuantitativo de soluciones y dispersiones, tales como soluciones y dispersiones para uso farmacéutico, por medio de la espectroscopia infrarroja cercana.

En el área de la producción de medicamentos se realizan esfuerzos constantes para mejorar el control de calidad de la seguridad del medicamento. La producción se lleva a cabo en este caso según las normas (actuales) internacionales de buenas practicas de fabricación (Current Good Manufacturing Practice, cGMP) , y que están estipuladas por las autoridades reguladoras farmacéuticas (por ejemplo la Agencia de medicamentos y productos alimentarios americana, FDA) . La autorización para producir medicamentos puede ser retirada a una compañía en el caso de infracciones serias de estas normas de fabricación.

Las pruebas fisicoquímicas y microbiológicas y la aprobación de un producto es una parte importante de estas normas de buena fabricación. En el curso de estas comprobaciones se examinan varios parámetros que describen la calidad del producto y se compara con las especificaciones. Las especificaciones se encuentran o en los documentos de licencia o en las farmacopeas internacionales. El producto puede ser comercializado siempre que se cumpla con todas las especificaciones. Uno de estos parámetros que se comprueban es el contenido del principio activo, que necesita ser determinado cuantitativamente. La determinación cuantitativa se lleva a cabo normalmente por muestreo y por exámenes destructivos. Los procedimientos de cromatografía líquida o gaseosa, o los procedimientos espectroscópicos, que requieren la preparación de la muestra, se usan preferiblemente como métodos de análisis. Estos procedimientos se distinguen por su relativa alta precisión, aunque la velocidad del análisis es muy baja. Estos procedimientos no son, por tanto, adecuados para proporcionar un resultado en línea, es decir directamente durante el proceso de fabricación. Más aún, la medida no puede llevarse a cabo en los productos en el empaquetado primario.

La desventaja del examen del lote por muestreo es que las perturbaciones o anomalías no pueden ser identificadas durante la producción, por ejemplo durante el llenado de las suspensiones. Existe un riesgo de que los productos sean aprobados como que cumplen con la especificación aun cuando no caigan dentro de los límites de aprobación. Estos productos que están “fuera de límites” (OOS) pueden ocurrir, por ejemplo, debido a problemas de producción temporales o al agregado de productos.

Los requerimientos para el examen completo, no sólo el muestreo, de cada unidad producida en la línea de producción en marcha pueden satisfacerse únicamente por métodos analíticos que no operan destructivamente y sean suficientemente rápidos. Ambos requerimientos pueden en principio satisfacerse por métodos espectroscópicos. La mayoría de los procedimientos espectroscópicos, sin embargo, no son adecuados para proporcionar resultados de análisis cuantitativo sin preparación previa de la muestra, por ejemplo, disolviendo, concentrando o diluyendo las muestras. Como regla, estos procedimientos no son tampoco adecuados para producir espectros de valoración cuantitativa a través del empaquetamiento primario (por ejemplo vidrio o plástico) y/o de sistemas dispersos. Solo el intervalo relativamente estrecho de longitudes de onda de la radiación del infrarrojo cercano (NIR) , que se extiende desde 800 a 2.500 nm, puede usarse para llevar a cabo estas evaluaciones.

Se conocen procedimientos en los que los objetos trasportados en una cinta trasportadora son controlados, es decir en tiempo real y esencialmente por completo, en conexión con la distribución de desechables o la distribución de partes de material plástico. Algunos de estos métodos utilizan espectroscopia infrarroja cercana (NIR) .

El documento de patente europea EP-B 1 030 740 describe un procedimiento para identificar y seleccionar objetos en una cinta trasportadora, especialmente para desecho, en la que la composición del material de los objetos se registra espectroscópicamente por medio de un instrumento de medida de NIR, y la selección se lleva a cabo como una función del resultado de la espectroscopia para eliminar los objetos de la cinta trasportadora.

El documento de patente europea EP-B 0 696 236 describe un procedimiento para seleccionar partes de material plástico, en las que las partes de plástico son transportadas pasado un sistema de detección de material que determina la clase de sustancia de cada parte del material por muestreo de éste sin contacto con la muestra en el campo de la medición. El sistema de detección del material contiene un sensor del material que opera sin contacto, por ejemplo un sensor de microondas, un sensor de rayos X o un sensor de espectroscopia que opera en el intervalo del infrarrojo cercano.

En el llenado de suspensiones de uso farmacéutico, pueden ocurrir fluctuaciones durante el llenado debido a procesos de segregación. Estas fluctuaciones pueden causar en alguna de las unidades llenas (por ejemplo cartuchos) que tengan valores del contenido de la sustancia activa (por ejemplo insulina) o excipientes (por ejemplo sulfato de protamina) que caigan fuera de la especificación requerida (por ejemplo de 95, 0 a 105, 0% del valor nominal para la insulina) .

La solicitud de patente europea EP-A 0 887 638 describe un procedimiento y un dispositivo para analizar la composición de una muestra móvil utilizando una fuente de radiación infrarroja cercana y se detecta la luz NIR reflejada por la muestra. Los comprimidos o cápsulas en la cinta trasportadora se analizan como muestras.

En principio, la cromatografía de alta presión (rendimiento) (HPLC) es adecuada para el análisis cuantitativo de muestras líquidas. Sin embargo, el control de calidad por análisis cuantitativo de las muestras mediante HPLC tiene la desventaja de que es lento y no tiene lugar no destructivamente. Es por tanto, solo adecuado para el control de calidad por muestreo. Este método es bastante inadecuado para el control en línea, en el que cada una de las unidades llenas de producto necesita ser comprobada para ver si el contenido del principio activo cae dentro de las especificaciones requeridas.

Herkert (2001, Dissertation, Eberhard-Karls Universität, Tübingen) ha evaluado un método NIR para el control en línea de productos farmacéuticos en una línea de empaquetado. El objeto del trabajo fue, en particular, evaluar el espectrofotómetro VisioNIR® (Uhlmann Visio Tec GmbH, Laupheim) . La evaluación se llevó a cabo, entre otras, en suspensiones de insulina.

Herkert detectó en su trabajo la re-emisión, es decir la reflexión difusa de la luz NIR incidente. Solamente se llevó a cabo en este caso la discriminación cualitativa de tres tipos diferentes de insulina, que difirieron en su composición de insulina soluble y cristalina. Con ayuda de las diferencias espectrales en los espectros iniciales o en los espectros de la derivada se valoró si es posible identificar los productos individuales con la ayuda de los espectros NIR. El reconocimiento de la huella podría llevarse a cabo sobre la base de esas diferencias con la ayuda del análisis del componente principal (PCA) o las estadísticas de la evaluación VisioNIR®. El análisis cuantitativo no se llevó a cabo. La medida de líquidos (suspensiones de insulina) no fue posible con la instrumentación del espectrofotómetro de VisioNIR® en la línea de empaquetado. Los efectos de dispersión del vidrio y en el espacio de aire sobre la suspensión previno el registro válido del espectro (véase la disertación citada de Herkert, página 76, 2º párrafo) .

Es objeto de la invención proporcionar un procedimiento para el análisis de productos que contienen una solución o dispersión, por ejemplo para fines farmacéuticos, con el que es posible la determinación cuantitativa rápida de las sustancias contenidas en la solución o en la dispersión, que no es invasivo y que no funciona destructivamente. En particular, el procedimiento sería adecuado para el análisis de una gran cantidad de unidades de producto por unidad de tiempo, por ejemplo para emplearse en el control en línea de la composición de las soluciones o dispersiones cuando se están llenando en un sistema de llenado o en una línea de empaquetado durante el proceso de producción. El control de la línea significa en este caso control en tiempo real, que incluye esencialmente todas las unidades del producto.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que es posible emplear un procedimiento para... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para cuantificar la composición de un producto en movimiento, con las etapas siguientes: irradiar el producto con una fuente de radiación en el intervalo del infrarrojo cercano;

recibir la radiación que se transmite a través del producto, y que proporciona una señal de salida que se corresponde con la intensidad de la radiación recibida a un número de longitudes de onda diferentes; determinar si el producto cae o no dentro de un criterio de integridad predeterminado sobre la base de la señal de salida usando un procedimiento matemático, caracterizado porque el producto en movimiento contiene una solución o dispersión en un envase primario, y el contenido de al menos una de las sustancias contenidas en la dispersión o solución se determina cuantitativamente sobre la base de la señal de salida, y la al menos una sustancia está presente en la fase dispersa y en la fase continua de la dispersión, y en donde la dispersión contiene insulina cristalina y disuelta.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la calibración se realiza al menos una vez determinando cuantitativamente el contenido de al menos una sustancia en la solución o dispersión por medio de un procedimiento alternativo.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque se usa HPLC como procedimiento alternati20 vo.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la etapa de determinación usa factores de peso.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el producto contiene una dispersión, y se usan en la etapa de determinación factores de peso que se determinan en base a una solución.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque la solución para hallar los factores de peso y

la dispersión contiene la misma sustancia que se tiene que determinar cuantitativamente. 30

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el producto en movimiento es un vial de insulina o un cartucho de insulina.