Dispositivos y aplicaciones médicas de polímeros polihidroxialcanoato.

Un implante médico biocompatible para la sujeción, fijación, apoyo,

reparación o refuerzo del tejido blando, comprendiendo el implante una composición del homopolímero de poli(4-hidroxibutirato), en el que la composición del homopolímero de poli(4-hidroxibutirato) comprende opcionalmente aditivos que pueden alterar la estabilidad química del polímero,

en el que el homopolímero de poli(4-hidroxibutirato) tiene un peso molecular medio ponderal en el intervalo entre 10.000 y 10.000.000 de Daltons,

en el que el implante se selecciona entre el grupo que consta de regeneración guiada del tejido y dispositivos de reparación, agentes de relleno y de carga, válvulas para venas, estructura de soporte de médula ósea, dispositivos de aumento del ligamento, injertos de ligamentos y tendones, sustitutos de injerto de hueso, placas de hueso, sistemas de recubrimiento óseo, sustitutos de la piel, sustitutos durales, hemostatos, implantes de células oculares, jaulas de fusión espinal, dispositivos de regeneración de menisco, injertos vasculares, válvulas cardíacas, dispositivos que comprenden un revestimiento formado a partir de la composición de polihidroxialcanoatos en el que el dispositivo es un stent, catéter o sensor, dispositivos de encapsulación de célula, malla quirúrgica en forma de un tapón de malla; y dispositivos de liberación controlada; y donde si el implante es un agente de relleno y de carga entonces es para su uso en cirugía plástica para rellenar defectos o como un material aumentador de volumen del esfínter para su uso en el tratamiento de la incontinencia de adultos.

Campo de la Invención [0001] La invencion presente se refiere en general a implantes medicos que contienen los biopolimeros poli (4hidroxibutirato) de polihidroxialcanoato ("PHA") , asi como a los usos medicos y los metodos para su preparacion.

Antecedentes de la Invención [0002] En el area medica se ha desarrollado un numero de polimeros degradables que se descomponen in vivo en sus monomeros respectivos en un plazo de semanas o de unos pocos meses. A pesar de la disponibilidad de estos polimeros sinteticos biodegradables, existe una necesidad de desarrollar polimeros degradables que puedan extender aun mas el alcance de las propiedades disponibles, particularmente las propiedades mecanicas.

Los polihidroxialcanoatos son poliesteres naturales termoplasticos y pueden procesarse mediante tecnicas tradicionales de polimeros para su uso en una enorme gama de aplicaciones, incluyendo el empaque de bienes de consumo, el forro de los panales desechables y las bolsas de basura, alimentos y productos medicos. Los esfuerzos iniciales se enfocaban en las aplicaciones de moldeado, en particular para el empaque de bienes de consumo tales como botellas, recipientes de cosmeticos, plumas y soportes de pelotas de golf. Las Patentes U.S.numeros 4826493 y 4880592 describen la produccion de peliculas de poli ( (R) -3-hdroxibutirato) ("PHB") y poli ( (R) -3-hidroxibutirato-co- (R) -3hidroxivalerato ("PHBV") y su uso como refuerzo de la parte posterior de los panales. La Patente U.S.n°. 5292860 describe la produccion del copolimero poli (3-hidroxibutirato-co-3-hidroxihexanoato) y el uso de estos polimeros para fabricar la pelicula del refuerzo de la parte posterior de panales y otros elementos desechables. Los materiales del refuerzo de la parte posterior de los panales y otros materiales para la confeccion de articulos de higiene personal, biodegradables o reciclables, a partir de copolimeros PHB diferentes del PHBV se describen en los documentos PCT WO 95/20 614, WO 95/20 621, WO 95/23 250, WO 95/20 615, WO 95/33 874, WO 96/08 535, y las Patentes U.S. 5 502 116, 5 536 564 y 5 489 470.

Una de las propiedades mas utiles de los PHAs que los distingue rapidamente de los polimeros derivados de la petroquimica es su biodegradabilidad Producidos naturalmente a traves de las bacterias del suelo, los PHAs se degradan mediante exposicion subsiguiente a estas mismas bacterias en suelos, abonos o sedimentos marinos. La biodegradacion de los PHAs depende de un numero de factores, tales como la actividad microbiana del ambiente y el area superficial del elemento. Tambien son factores importantes la temperatura, el pH, el peso molecular y la cristalinidad. La biodegradacion comienza cuando los microorganismos comienzan a crecer sobre la superficie de las enzimas de excrecion y plasticas que descomponen el polimero en unidades monomericas de hidroxiacidos, que son entonces asimiladas por los microorganismos y utilizadas como fuentes de carbono para su crecimiento. En ambientes aerobicos los polimeros se degradan a dioxido de carbono y agua, mientras que en ambientes anaerobicos los productos de degradacion son dioxido de carbono y metano (Williams & Peoples, CHEMTECH, 26:38-44 (1996) ) . Mientras que se considera ampliamente que el mecanismo para la degradacion de PHAs en el ambiente es la via del ataque enzimatico y puede ser relativamente rapido, el mecanismo de degradacion in vivo en general se entiende que involucra el ataque hidrolitico simple sobre los enlaces ester de los polimeros, en los que pueden o no mediar las proteinas. A diferencia de los polimeros que contienen 2-hidroxiacidos tales como el acido poliglicolico y el acido polilactico, los polihidroxialcanoatos normalmente estan compuestos por 3-hidroxiacidos y, en ciertos casos 4-, 5-, y 6hidroxiacidos. Los enlaces ester derivados de estos hidroxiacidos son menos susceptibles en general a la hidrolisis que los enlaces ester derivados de los 2-hidroxiacidos.

Los investigadores han desarrollado procesos para la produccion de una gran variedad de PHAs y se han incorporado a polimeros alrededor de 100 monomeros diferentes en condiciones de fermentacion controlada (Steinbuchel & Valentin, FEMS Microbiol. Lett., 128:219-28 (1995) ) . Actualmente hay solo dos composiciones de PHA disponibles comercialmente: PHB y PHBV. Debido a la gran diversidad de sus composiciones, pueden producirse PHAs con una gama de propiedades fisicas (Steinbuchel & Valentin, FEMS Microbiol. Lett., 128:219-28 (1995) ) . Los PHAs disponibles comercialmente, PHB y PHBV, representan solo un pequeno componente de los conjuntos de propiedades disponibles en los PHAs. Por ejemplo, la elongacion a rotura de los PHBs se encuentra entre 4 y 42%, mientras que la misma propiedad en el caso del poli (4-hidroxibutirato) ("P4HB") es de alrededor del 1000% (Saito & Doi, Int. J. Biol. Macromol. 16: 99-104 (1994) ) . De forma similar, los valores del modulo de Young y la fuerza de traccion para los PHB y PHBV son de 3, 5 a 0, 5GPa y de 40 a 16 MPa respectivamente (para incrementar el contenido HV a 25% mol.) , en comparacion con 149 MPa y 104 Mpa respectivamente para P4HB (Saito & Doi, Int. J. Biol. Macromol. 16: 99-104 (1994) ) .

Los PHB y PHBV han sido estudiados extensamente para su uso en aplicaciones biomedicas, en adicion a su uso comercial como un reemplazo biodegradable de resinas de productos sinteticos. Estos estudios abarcan desde usos potenciales en liberacion sostenida (veanse e.g., Koosha, et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 6:117-30 (1989) and Pouton & Akhtar, Adv. Drug Deliver y Rev., 18:133-62 (1996) ) , al uso en la formulacion de pastillas, suturas quirurgicas, vendajes, polvos lubricantes, vasos sanguineos, bastidores de apoyo de tejido, implantes quirurgicos para

unir partes tubulares del cuerpo, placas de fijacion de fracturas oseas y otros usos ortopedicos, tal como se describen en el documento PCT WO 98/51 812. Los vendajes hechos de PHB se presentan en el documento G.B. 216 354 de Webb, et al. El uso de PHB y PHBV para la preparacion de una lamina porosa, flexible bioreabsorbible para la separacion de tejidos y la estimulacion de su regeneracion en tejido blando danado, constituye un avance del desarrollo medico descrito en el documento EP 754 467 A1 de Bowald et. A., y en el documento EP 349 505 AD. Tambien hay informes que describen el uso de PHBV para apoyar el crecimiento celular ( (Rivard, et al., J Appl. Biomat., 6:65-68 (1995) ) .

Ademas de la biocompatibilidad, tambien a menudo se desea que el dispositivo medico implantado se degrade luego que ha sido cumplida su funcion primaria. El PHB y PHBV son los unicos PHAs probados como implantes medicos hasta la fecha que han mostrado periodos de degradacion in vivo muy prolongados, de mas de un ano para el PHB (Duvernoy, et al. Thorac. Cardiovasc. Surgeon 43:271-74 (1995) ; Malm, et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 104:600-07 (1992) . Para muchas aplicaciones, no es deseable este tiempo de degradacion tan largo ya que la persistencia del polimero en el lugar de curacion de la herida puede llevar a una respuesta inflamatoria cronica en el paciente. Se ha visto que los parches de PHB de degradacion lenta utilizados para regenerar tejido arterial desarrollan una respuesta macrofaga a largo plazo (de mas de dos anos) (Malm, et al., . Eur. Surg. Res. 26:298-308 (1994) . Se identificaron los macrofagos como involucrados en la degradacion de los implantes de PHB y esta respuesta macrofaga a largo plazo parece indicar la presencia de un material de particulas persistente, de lenta degradacion, que se origina a partir del implante. Aunque un parche de PHB utilizado para la reparacion del pericardio no pudo ser detectado bajo microscopia ligera regular luego de 12 meses de implantacion, se observo un pequeno material residual de particulas mediante microscopia de luz polarizada (Malm, et al., Scand. J. Thor. Cardiovasc. Surg. 26:9-14 (1992) ) . No queda claro si este material de particulas se queda colocado en el sitio del implante o si este emigra a traves del cuerpo, causando posiblemente complicaciones imprevistas. La suerte biologica, o el impacto medico de este material de particulas, no pueden predecirse sin un estudio a largo plazo. Para minimizar los problemas potenciales asociados a los PHAs de degradacion lenta, resulta ventajoso utilizar materiales reabsorbibles con capacidad de degradacion in vivo mas rapida.

Hay un solo informe que describe la biocompatiblidad o la degradacion in vivo de cualquier otro polimero de PHA en aplicaciones biomedicas (PCT WO 98/51 812) . La Patente U.S. 5 334 698, otorgada a Witholt et. al., expone articulos medicos fabricados con un poliester activo desde el punto de vista optico aislado a partir de celulas Pseudomonas oleovorans; sin embargo, no se muestran ejemplos o discusion alguna sobre pruebas realizadas a la fabricacion... [Seguir leyendo]

1. Un implante medico biocompatible para la sujecion, fijacion, apoyo, reparacion o refuerzo del tejido blando, comprendiendo el implante una composicion del homopolimero de poli (4-hidroxibutirato) ,

en el que la composicion del homopolimero de poli (4-hidroxibutirato) comprende opcionalmente aditivos que pueden alterar la estabilidad quimica del polimero,

en el que el homopolimero de poli (4-hidroxibutirato) tiene un peso molecular medio ponderal en el intervalo entre 10.000 y 10.000.000 de Daltons,

en el que el implante se selecciona entre el grupo que consta de regeneracion guiada del tejido y dispositivos de reparacion, agentes de relleno y de carga, valvulas para venas, estructura de soporte de medula osea, dispositivos de aumento del ligamento, injertos de ligamentos y tendones, sustitutos de injerto de hueso, placas de hueso, sistemas de recubrimiento oseo, sustitutos de la piel, sustitutos durales, hemostatos, implantes de celulas oculares, jaulas de fusion espinal, dispositivos de regeneracion de menisco, injertos vasculares, valvulas cardiacas, dispositivos que comprenden un revestimiento formado a partir de la composicion de polihidroxialcanoatos en el que el dispositivo es un stent, cateter

o sensor, dispositivos de encapsulacion de celula, malla quirurgica en forma de un tapon de malla; y dispositivos de liberacion controlada; y donde si el implante es un agente de relleno y de carga entonces es para su uso en cirugia plastica para rellenar defectos o como un material aumentador de volumen del esfinter para su uso en el tratamiento de la incontinencia de adultos.

2. El implante de la Reivindicacion 1 en el que la velocidad de degradacion de la composicion de homopolimero de poli (4-hidroxibutirato) se controla mediante incremento de la porosidad de la composicion de poli (4-hidroxibutirato) .

3. El implante de la Reivindicacion 1, en el que la composicion del homopolimero de poli (4-hidroxibutirato) contiene aditivos seleccionados entre el grupo que consta de sustancias hidrofilas, sustancias hidrofobas y recubrimientos que alteran la absorcion de agua por parte de la composicion.

4. El implante de la Reivindicacion 1 que contiene aditivos que alteran la estabilidad quimica del polimero.

5. El implante de la Reivindicacion 4 en el que los aditivos promueven escision de cadena.

6. El implante de la Reivindicacion 4 en el que los aditivos se seleccionan entre el grupo que consta de acidos, bases, electrofilos, nucleofilos, plastificadores, polimeros, agentes formadores de poros y agentes disenados para reducir la cristalinidad del polimero.

7. El implante de la Reivindicacion 1 que comprende agentes formadores de poros.

8. El implante de la Reivindicacion 7 en el que los agentes formadores de poros son particulas liofilizables.

9. El implante de la Reivindicacion 7 en el que los agentes formadores de poros absorben agua.

10. El implante de la Reivindicacion 1 en el que el implante es un dispositivo guiado de regeneracion y reparacion de tejido periodontal.

11. El implante de la Reivindicacion 1 en el que el implante es un sustituto dural en forma de materiales porosos derivados de matrices de polihidroxialcanoato porosas, y/o fibras de polihidroxialcanoato transformadas en redes, telas tejidas o no tejidas.

12. Un metodo para la fabricacion de un implante medico biocompatible para la sujecion, fijacion, apoyo, reparacion o

refuerzo del tejido blando, comprendiendo el implante una composicion de homopolimero de poli (4-hidroxibutirato) , en el que la composicion de homopolimero de poli (4-hidroxibutirato) comprende opcionalmente aditivos que alteran la estabilidad quimica del polimero,

en el que el homopolimero de poli (4-hidroxibutirato) tiene un peso molecular medio ponderal en el intervalo entre 10.000 y 10.000.000 Daltons, que comprende la provision de una composicion de homopolimero de poli (4-hidroxibutirato) ,

en el que opcionalmente la composicion de homopolimero de poli (4-hidroxibutirato) comprende aditivos que alteran la estabilidad quimica del polimero,

en el que el homopolimero de poli (4-hidroxibutirato) tiene un peso molecular medio ponderal en el intervalo entre 10.000 y 10.000.000 de Daltons; y

formar o incorporar la composicion del homopolimero de poli (4-hidroxibutirato) a un implante seleccionado entre el grupo que consta de: dispositivos de regeneracion guiada y/o reparacion del tejido, agentes de relleno y de carga, valvulas para venas, estructuras de soporte de medula osea, dispositivos de aumento del ligamento, injertos de ligamentos y tendones, sustitutos de injerto de hueso, sustitutos de piel, sustitutos durales, hemostatos, implantes de celulas oculares, jaulas de fusion espinal, dispositivos de regeneracion de menisco, injertos vasculares, valvulas cardiacas, revestimientos de dispositivos en los que el dispositivo es un stent, cateter o sensor, dispositivos de encapsulacion de celula, malla quirurgica en forma de un tapon de malla; y dispositivos de liberacion controlada; y

donde si el implante es un agente de relleno y de carga entonces es para su uso en cirugia plastica para rellenar defectos o como material de expansion de esfinter para su uso en el tratamiento de la incontinencia de adultos.

13. El implante segun la Reivindicacion 1, en el que el implante contiene ademas un agente terapeutico, profilactico o diagnostico.

14. El implante segun la Reivindicacion 13, en el que el agente terapeutico, profilactico o diagnostico se selecciona entre el grupo que comprende, genes, oligonucleotidos, acidos nucleicos, moleculas de sentido inverso, ribozimas, vectores retrovirales para uso en terapia de genes, anticuerpos y sus fragmentos, factores de sujecion celular, ligandos de receptores, enzimas, peptidos de adhesion, sacaridos, polisacaridos, medicamentos sinteticos organicos o inorganicos, factores de coagulacion sanguinea, inhibidores de coagulacion sanguinea, agentes de disolucion de coagulos, antigenos para inmunizacion, hormonas, factores de crecimiento y agentes de diagnostico detectables mediante rayos X, fluorescencia, imagenes de resonancia magnetica, radioactividad, ultrasonido, tomografia computarizada (CT) o tomografia por emision de positrones (PET) .

15. El implante segun la Reivindicacion 14, en el que: el agente de disolucion de coagulos se selecciona entre estreptocinasa y activador plasminogeno de tejidos; el polisacarido es heparina; el oligonucleotido es un oligonucleotido antisentido; el agente diagnostico detectable por ultrasonido es un gas seleccionado entre aire, oxigeno y perfluorocarbonos.