Un stent que comprende un copolímero poli(4-hidroxibutirato) o un copolímero poli(butirato-cohidroalcanoato) del mismo,

donde el hidroxialcanota es definido por la formula I: OCR 1 R 2 (CR 3 R 4 )nCO- (fomula 1), donde, R 1 , R 2 , R 3 y R 4 son seleccionados independientemente de radicales de hidrocarburos, radicales sustituidos halogeno de hidroxi, radicales de hidroxilo, radicales halogeno, radicales sustituidos de nitrógeno, radicales sustituidos de oxigeno y/o hidrogeno; y n es un entero entre 1 y 15

Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente a stents que comprenden poli(4-hidroxibutirato) o poli(4-hidroxibutirato-co-alcanoato) copolímeros.

Antecedentes de la invención

En el área médica se ha desarrollado un número de polímeros degradables que se descomponen in vivo en sus monómeros respectivos en semanas o en unos pocos meses. A pesar de la disponibilidad de estos polímeros sintéticos degradables persiste la necesidad de desarrollar polímeros degradables que ofrezcan una gama más amplia de propiedades mecánicas.

Los polihidroxialcanoatos son poliésteres naturales, termoplásticos y pueden ser procesados mediante técnicas tradicionales poliméricas para su uso en una gran diversidad de aplicaciones, incluyendo el empaque de bienes de consumo, acolchado de pañales desechables y bolsas de basura, alimentos y productos médicos. Los esfuerzos iniciales se centraron en aplicaciones mediante moldes, en particular para elementos de empaque para el consumo tales como botellas, contenedores de cosméticos, plumas, montículos de golf y similares. Las Patentes EE.UU. 4 826 493 y 4 880 592 describen la manufactura de películas de PHB y PHBV y su uso como entretela protectora del acolchado de pañales. La Patente EE.UU. No. 5 292 860 describe la manufactura del copolímero PHA poly_(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxihexanoato) y el uso de estos polímeros para producir la entretela protectora del acolchado de pañales, así como otros elementos desechables. Los materiales de la entretela protectora de los pañales y de otros materiales para la producción de artículos biodegradables de higiene personal a partir de copolímeros PHB y no PHBV, se describen en la PCT WO 95/20 621, WO 95/23 250, WO 95/20 615, WO 95/33 874, EE.UU. 5 502 116, EE.UU. 5 536 564, EE.UU. 5 489 470 y WO 96/08535.

Una de las propiedades de mayor utilidad de los PHA que los distingue rápidamente de los polímeros derivados de petroquímicos es su biodegradabilidad. Producidos naturalmente mediante bacterias de la tierra, los PHA se degradan mediante exposición subsiguiente a estas mismas bacterias ya sea en tierra, abono o sedimento marino. La biodegradación de los PHA depende de un número de factores tales como la actividad microbiana del entorno y el área de la superficie del elemento. Adicionalmente, la temperatura, el pH, el peso molecular y la cristalinidad, son aspectos importantes. La biodegradación comienza cuando los microorganismos comienzan a crecer en la superficie del plástico y segregan enzimas que descomponen el polímero en unidades monoméricas ácidas hidroxiladas. Los ácidos hidroxilados entonces son tomados por los microorganismos y utilizados como fuentes de carbono para el crecimiento. En ambientes aerobios los polímeros se degradan a dióxido de carbono y agua, mientras que en ambientes anaerobios los productos de la degradación son el dióxido de carbono y el metano (Williams, S.F. and Peoples, O.P. CHEMTECH, 26, 38-44 (1996). Mientras que el mecanismo para la degradación de los PHA en el ambiente es ampliamente considerado como por vía del ataque enzimático y puede ser relativamente rápido, el mecanismo de degradación in vivo generalmente se entiende que involucra un ataque hidrolítico simple en los enlaces de éster de los polímeros. Puede o no ser mediante proteínas. A diferencia de los polímeros que comprenden 2-hidroxiácidos como el ácido poliglicólico y poliláctico, los polihidroxialcanoatos normalmente se componen de 3-hidroxiácidos y en ciertos casos hasta de 4, 5 y 6-hidroxiácidos. Los enlaces de ésteres derivados de estos hidroxiácidos generalmente son menos susceptibles a hidrólisis que los enlaces de ésteres derivados de 2-hidroxiácidos.

Los investigadores han desarrollado procesos para la producción de una gran variedad de PHA y se han incorporado a polímeros alrededor de 100 monómeros diferentes bajo condiciones controladas de fermentación (Steinbuchel A and Valentín, H.E., FEMS Microbiol, Lett, 128:219-225 (1995)). Actualmente hay solo dos compuestos de PHA disponibles comercialmente, poli-(R)-3-hidroxibutirato (PHB) y poli-(R)-3-hidroxibutirato-co-(R)-3-hidroxivalerato (PHBV). Debido a la gran diversidad de su composición, pueden producirse los PHA con un rango de propiedades físicas (Williams, S.F. and Peoples, O.P., CHEMTECH, 26:38-44 (1996)). Los PHA, PHB y PHBV comercialmente disponibles, representan solo un pequeño componente de los conjuntos de propiedades disponibles a los PHA. Por ejemplo, la extensión para descomponer el PHB y el PHBV fluctúa del 4 al 42%, mientras que la misma propiedad para el poli-4-hidroxibutirato (P4HB) es de alrededor del 1 000% (Saito, Y. and Doi,

Y. Int. J. Biol. Macromol. (1994) 16: 99-104). De manera similar los valores de los módulos de Young y de resistencia a la tensión para el PHB y el PHBV son de 3,5 a 0,5 GPa y de 40 a 16 MPa, respectivamente (para un contenido HV en aumento a 25 mol %), comparado con 140 MPa y 104 MPa, respectivamente para el P4HB (Saito, Y. and Doi, Y. Int. J. Biol. Macromol. (1994) 16: 99-104).

En adición a encontrarle uso comercial como un reemplazo biodegradable para resinas de artículos sintéticos, el PHB y el PHBV se han utilizado extensamente para su uso en aplicaciones biomédicas. Estos estudios abarcan desde usos potenciales en liberación controlada que han sido revisados por Koosha, F. et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 6:117-130 (1989) y Pouton C.W. and Akhtar, S.

Adv. Drug Delivery Rev., 18:133-162 (1996), hasta el uso en formulación de tabletas, suturas quirúrgicas, vendajes, polvos lubricantes, vasos sanguíneos, reconstrucción de tejido, implantes quirúrgicos para unir partes tubulares del cuerpo, placas de fijación de fracturas óseas y otros usos ortopédicos, tal como se describe en la WO 98/51 812 por Metabolix. Quizás el desarrollo médico más avanzado es el uso de PHB y PHBV para preparar una lámina porosa, flexible, bio-reabsorbible para la separación de tejido y la estimulación de la regeneración de tejido en casos de tejido blando dañado, descrito en la Solicitud Europea de Patente 754 467 A1 a Bowald, S. and Johansson_Ruden,

G. solicitada el 26 de junio de 1988 y en la EP 0 349 595 A2. Informes recientes también han descrito el uso de PHBV para mantener el crecimiento celular (Rivard, C.H. et al., J. Appl. Biomat., 6:_65-68 (1995)).

Además de la biocompatibilidad, también a menudo se desea que el dispositivo médico implantado se degrade después de haber cumplido su misión principal. El PHB y el PHBV, los únicos PHA probados como implantes médicos hasta la fecha, han mostrado períodos de degradación in vivo muy prolongados, de más de un año para el PHB (Duvernoy, O., Malm, et al. Thorac. Cardiovasc. Surgeon (1995) 43: 271-74. Malm, et al., C. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. (1992) 104: 600-607.). Para muchas aplicaciones, este período de degradación tan extenso es indeseado ya que la persistencia del polímero en el sitio de sanación de una herida puede conllevar un respuesta inflamatoria crónica en el paciente. Se ha constatado que los parches de PHB de degradación lenta utilizados para regenerar tejido arterial educen una respuesta macrófaga a largo plazo (mayor de dos años) (Malm, et al, Eur. Surg. Res. 1994, 26: 298-308). Se identificó a los macrófagos como involucrados en la degradación de los implantes de PHB y esta respuesta macrófaga a largo plazo parece indicar la presencia de material persistente de baja degradación en forma de partículas que se origina a parte del implante. Es más, aunque el parche de PHB utilizado para la reparación del pericardio no podía ser visto mediante microscopía de luz ordinaria luego de 12 meses de implantación, se observó material residual de pequeñas partículas mediante microscopía bajo luz polarizada. (Malm, et al., C. Sand J Thor. Cardiovasc. Surg. 1992, 26; 9-14). No está claro si este material en forma de partículas se mantiene localizado en el sitio del implante o si puede emigrar a lo largo del cuerpo, causando complicaciones no previstas. El destino biológico o el impacto médico de este material en forma de partículas no pueden predecirse sin un estudio a largo plazo. Para minimizar los problemas potenciales asociados con PHA de degradación lenta resulta ventajoso utilizar materiales re-absorbibles con tasas más rápidas de degradación in vivo.

Hay un solo informe que describe la biocompatibilidad o degradación in vivo de cualquier otro polímero PHA en aplicaciones médicas (WO 98/51 812). La Patente EE.UU. No. 5 334 698 a Witholt, B. y Lageveen, RG., menciona artículos médicos producidos con un poliéster... [Seguir leyendo]

1. Un stent que comprende un copolímero poli(4-hidroxibutirato) o un copolímero poli(butirato-cohidroalcanoato) del mismo, donde el hidroxialcanota es definido por la formula I:

OCR1R2(CR3R4)nCO- (fomula 1),

donde,

R1, R2, R3 y R4 son seleccionados independientemente de radicales de hidrocarburos, radicales sustituidos halogeno de hidroxi, radicales de hidroxilo, radicales halogeno, radicales sustituidos de nitrógeno, radicales sustituidos de oxigeno y/o hidrogeno; y

n es un entero entre 1 y 15.

2. El stent de la Reivindicación 1, donde n es 1 a 4.

3. El stent de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, donde el peso molecular del polímero o copolímero es entre 300 y 107 Daltons.

4. El stent de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el peso molecular del polímero o copolímero es entre 10,000 y 10,000,000 Daltons.

5. El stent según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el copolímero es poli(4hidroxibutirato-co-3-hidroxibutirato).

6. El stent según la Reivindicación 1, que comprende además un agente terapéutico, profiláctico o diagnostico.

7. El stent según la Reivindicación 6, donde el agente terapéutico, profiláctico o diagnostico es seleccionado del grupo que comprende genes, oligonucleótidos, ácidos nucleicos, moléculas antisentido, ribozimas, vectores retrovirales, para uso en terapias de genes, anticuerpos y sus fragmentos, factores de unión de células, ligantes de receptores, enzimas, péptidos de adhesión, sacáridos, polisacáridos, fármacos sintéticos orgánicos o inorgánicos, factores de coagulación de la sangre, inhibidores de coagulación de la sangre, agentes trombolíticos, antigenos para la inmunización, hormonas, factores de crecimiento y agentes de diagnostico detectables por rayo-x, fluorescencia, imágenes por resonancia magnética, radioactividad, ultrasonido, tomografía por computadora (CT) o tomografía de emisiones de positrones (PET).

8. El stent según la Reivindicación 7, donde: el agente trombolitico es seleccionado de estreptoquinasa y activador tisular del plasminógeno; el polisacárido es heparina; el oligonucleotido es un oligonucleotido antisentido; el agente de diagnostico detectable por ultrasonido es un gas seleccionado de aire, oxigeno y perfluorocarbonos.

9. El stent según la Reivindicación 1, donde el polímero encapsula células o tejido.

10. El stent según la Reivindicación 1, donde el poli(4-hidroxibutirato) o un copolímero del mismo esta en la forma de una capa.