Dispositivo micronizado para el suministro de moléculas activas biológicamente y método de uso del mismo.

Un dispositivo micronizado para el suministro de una molécula activa biológicamente a un ojo que comprende unacápsula,

comprendiendo la cápsula:

a) un núcleo que comprende entre aproximadamente 5x102 y 90x103 células vivas que producen una moléculaactiva biológicamente, en donde el núcleo tiene un volumen de 0,5 μl, y

b) una camisa biocompatible que rodea a dicho núcleo, teniendo la camisa un límite de corte de pesosmoleculares que permite la difusión de la molécula activa biológicamente dentro del ojo,

en donde el dispositivo está configurado como un cilindro con un diámetro exterior comprendido entre 200 y 350 μmy una longitud comprendida entre 0,5 y 6 mm, en donde la dosificación de la molécula biológicamente activa que sedifunde dentro del ojo está situada entre 0,1 pg y 1.000 ng por ojo por paciente por día.

Dispositivo micronizado para el suministro de moléculas activas biológicamente y método de uso del mismo Campo del invento El presente invento se refiere en términos generales al campo de la terapia con células encapsuladas.

Antecedentes del invento Muchas/os condiciones clínicas, deficiencias y estados patológicos se pueden remediar o aliviar por suministro al paciente de una o más moléculas activas biológicamente, producidas por células vivas, o por eliminación desde el paciente de factores perjudiciales que son metabolizados por células vivas. En muchos casos, estas moléculas pueden restaurar o compensar el perjuicio o la pérdida de función de un órgano o tejido. Correspondientemente, muchos investigadores han intentado reconstituir la función de un órgano o tejido mediante trasplante de los órganos enteros, de tejidos de órganos, y/o de células, que proporcionan productos secretados o afectan a funciones metabólicas. Sin embargo, mientras que un trasplante puede proporcionar unos beneficios espectaculares, éste está limitado en su aplicación por el número relativamente pequeño de los órganos que son apropiados y que están disponibles para el injerto. En general, a los pacientes de trasplantes se les debe de suprimir la inmunidad con el fin de evitar un rechazo inmunológico del trasplante, lo cual da como resultado una pérdida de función del trasplante y una eventual necrosis del tejido o de las células que se han trasplantado. Similarmente, en muchos casos el trasplante debe de permanecer funcional durante un largo período de tiempo, incluso por el resto de la vida de un paciente. Es a la vez indeseable y caro mantener a un paciente en un estado con inmunidad suprimida durante un período de tiempo sustancial.

Existen un cierto número de trastornos del ojo que amenazan a la visión, para los cuales se siguen necesitando todavía unas buenas terapias adicionales. Un problema principal en el tratamiento de dichas enfermedades es la incapacidad de suministrar agentes terapéuticos dentro del ojo y mantenerlos allí en unas concentraciones efectivas terapéuticamente.

Muchos factores de crecimiento han mostrado ser prometedores en el tratamiento de una enfermedad ocular. Por ejemplo, se ha mostrado que el BDNF y el CNTF deceleran la degeneración de células ganglionares retinianas y disminuyen la degeneración de fotorreceptores en diversos modelos con animales. Véase, p.ej. Genetic Technology News, volumen 13, nº 1 (Enero de 1993) . Adicionalmente, se ha mostrado que un factor de crecimiento nervioso aumenta la supervivencia de células ganglionares retinianas después de una disección del nervio óptico y se ha mostrado también que éste favorece la recuperación de neuronas retinianas después de una isquemia. Véase, p.ej., la cita de Siliprandi y colaboradores, Invest. Ophthalmol. & Vis. Sci., 34, páginas 3232-3245 (1993) .

Una alternativa deseable a los procesos de trasplante es la implantación de células o tejidos dentro de una barrera física, que permitirá la difusión de nutrientes, metabolitos y productos secretados, pero que bloqueará a los efectores celulares y moleculares de un rechazo inmunológico. Se han explorado una diversidad de dispositivos de macrocápsulas que protegen con respecto del sistema inmunológico a los tejidos o a las células que producen un producto seleccionado. Véanse, p.ej., la patente de los EE.UU. nº. 5.158.881; y los documentos de solicitudes de patentes internacionales WO92/03327; WO91/00119; y WO93/00128. Estos dispositivos incluyen, por ejemplo, cámaras de difusión extravascular, cámaras de difusión intravascular, cámaras de ultrafiltración intravascular, y la implantación de células microencapsuladas. Véase la cita de Scharp, D. W. y colaboradores, World J. Surg., .8, páginas 221-9 (1984) . Véanse, p.ej., las citas de Lim y colaboradores, Science 210: 908-910 (1980) ; de Sun, A. M., Methods in Enzymology 137: 575-579 (1988) ; el documento WO 93/03901; y el documento patente de los EE.UU. nº.

5.002.661. Dichos dispositivos podrían aliviar la necesidad de mantener al paciente en un estado con inmunidad suprimida. Sin embargo, ninguno de estos enfoques ha resultado ser satisfactorio para proporcionar una función de trasplante a largo plazo. Sieving y colaboradores 2006, describen el suministro del CNTF por medio de implantes intraoculares de células encapsuladas, saber las NT-501.

Por lo tanto, se necesitan unos métodos de suministrar unas cantidades apropiadas de sustancias necesarias, tales como factores neurotróficos, factores anti-angiogénicos, factores anti-inflamatorios, enzimas, hormonas, otros factores, o de proporcionar otras funciones metabólicas necesarias al ojo durante un extenso período de tiempo.

Sumario del invento El invento proporciona unos dispositivos micronizados para el suministro de una molécula activa biológicamente al ojo de acuerdo con la reivindicación 1. Dichos dispositivos micronizados contienen una cápsula que tiene un núcleo que contiene entre aproximadamente 5x102 y 90x103 células vivas que producen una molécula activa biológicamente y una camisa biocompatible que rodea a dicho núcleo, en donde la camisa tiene un límite de corte de pesos moleculares que permite la difusión de la molécula activa biológicamente dentro del ojo. El dispositivo está configurado como un cilindro que tiene un diámetro externo comprendido entre 200 y 350 μm y una longitud comprendida entre 0, 5 y 6 mm. La dosificación de la molécula activa biológicamente (BAM) que se difunde en el ojo, está situada entre 0, 1 pg y 1.000 ng por ojo por paciente por día. En diversas formas de realización, la dosificación de la BAM puede estar situada entre 0, 1 pg y 500 ng por ojo por paciente por día; entre 0, 1 pg y 250 ng, entre 0, 1 pg En algunas formas de realización, el dispositivo micronizado puede tener una atadura adaptada para sujetar la cápsula a una estructura ocular. Por ejemplo, la atadura puede ser seleccionada entre un lazo, un disco y/o una sutura. Dichas ataduras pueden estar hechas de un material con memoria de forma o de cualquier otro material de calidad médica que sea conocido para los expertos en la especialidad.

La camisa de los dispositivos micronizados del invento puede ser la membrana aislante de inmunidad, selectiva en cuanto a la permeación. La camisa biocompatible puede ser producida a base de una membrana o bien de ultrafiltración o microporosa. Típicamente, la camisa es producida a base de un material polimérico. Unos apropiados materiales poliméricos incluyen, pero no se limitan a, los de poli (acrilonitrilo) -poli (cloruro de vinilo) , poli (acrilonitrilo) , poli (metacrilato de metilo) , poli (difluoruro de vinilo) , poliolefinas, polisulfonas, poliimidas y/o celulosas.

Los dispositivos micronizados del invento pueden ser implantados en el humor vítreo, en la sub cápsula de Tenon, el espacio periocular y/o la cámara anterior.

Unas apropiadas moléculas activas biológicamente incluyen, pero no se limitan a factores anti-angiogénicos, factores anti-inflamatorios, factores neurotróficos, factores de crecimiento, factores tróficos, anticuerpos y fragmentos de anticuerpos, neurotransmisores, hormonas, citocinas y linfocinas. En algunas formas de realización, la molécula activa biológicamente es una citocina o una linfocina tal como TGFº, GDNF, NGF, CNTF, bFGF, aFGF, IL-1º, IFN-º, IFN-a, BDNF, LIF, NT-4, NTN, NT4/5, CT-1, LEDGF, Neublastin, Axokine, IL-23, RdCVF, IL-10, alfa INF, IL-1Ra y/o Remicade. En otras formas de realización, la molécula activa biológicamente es un factor anti-angiogénico tal como vasculostatina, angiostatina, endostatina, anti-integrinas, agentes inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (inhibidores del VEGF) , factor plaquetario 4, heparinasa, moléculas de fijación de bFGF, el receptor del VEGF Flt, el receptor del VEGF Flk, Lucentis, la trampa de VEGF, Tek J/Fc (inhibidor de ang1/ang2) , 2xCon4 (C) , receptores del VEGF solubles y PEDF.

En otras formas de realización, por lo menos una adicional molécula activa biológicamente es suministrada desde la cápsula al ojo. La (s) adicional (es) molécula (s) activa (s) biológicamente puede (n) proceder de una fuente celular o de una fuente no celular. Cuando la por lo menos una adicional molécula activa biológicamente procede de una fuente no celular, ella puede ser encapsulada en, dispersada dentro de, o unida a uno o más componentes del dispositivo micronizado. Por vía de ejemplo no limitativo, la por lo menos una adicional molécula activa biológicamente, procedente de una fuente no celular, se puede seleccionar entre ácidos nucleicos, fragmentos de ácidos nucleicos, péptidos, polipéptidos, compuestos miméticos de péptidos, hidratos de carbono,... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo micronizado para el suministro de una molécula activa biológicamente a un ojo que comprende una cápsula, comprendiendo la cápsula:

a) un núcleo que comprende entre aproximadamente 5x102 y 90x103 células vivas que producen una molécula activa biológicamente, en donde el núcleo tiene un volumen de 0, 5 μl, y

b) una camisa biocompatible que rodea a dicho núcleo, teniendo la camisa un límite de corte de pesos moleculares que permite la difusión de la molécula activa biológicamente dentro del ojo,

en donde el dispositivo está configurado como un cilindro con un diámetro exterior comprendido entre 200 y 350 μm y una longitud comprendida entre 0, 5 y 6 mm, en donde la dosificación de la molécula biológicamente activa que se difunde dentro del ojo está situada entre 0, 1 pg y 1.000 ng por ojo por paciente por día.

2. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde este dispositivo comprende además una atadura adaptada para sujetar la cápsula a una estructura ocular, y opcionalmente donde la atadura se selecciona entre el conjunto que consiste en un lazo, un disco y una sutura y opcionalmente además en donde la atadura comprende un material con memoria de forma.

3. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde la camisa biocompatible comprende una membrana aislante de inmunidad, selectiva en cuanto a la permeación, o una membrana de ultrafiltración o microporosa.

4. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde la camisa biocompatible comprende un material polimérico y en donde el material polimérico se selecciona opcionalmente a partir del conjunto que consiste en un poli (acrilonitrilo) poli (cloruro de vinilo) , un poli (acrilonitrilo) , un poli (metacrilato de metilo) , un poli (difluoruro de vinilo) , poliolefinas, polisulfonas, poliamidas y celulosas.

5. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde el dispositivo es implantado en el humor vítreo, en la sub-cápsula de Tenon, en el espacio periocular o en la cámara anterior.

6. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde la molécula activa biológicamente se selecciona entre el conjunto que consiste en factores anti-angiogénicos, factores anti-inflamatorios, factores neurotróficos, factores de crecimiento, factores tróficos, anticuerpos y fragmentos de anticuerpos, neurotransmisores, hormonas, citocinas y linfocinas.

7. El dispositivo de la reivindicación 6, en donde la molécula activa biológicamente se selecciona entre el conjunto que consiste en TGFº, GDNF, NGF, CNTF, bFGF, aFGF, IL-1 º, IFN-º1, IFN-a, BDNF, LIF, NT-4, NTN, NT4/5, CT1, LEDGF, Neublastin, Axokine, IL-23, RdCVF, IL-10, alfa INF, IL-1Ra y Remicade, o en donde la molécula activa biológicamente es un factor anti-angiogénico seleccionado entre el conjunto que consiste en vasculostatina, angiostatina, endostatina, anti-integrinas, agentes inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (inhibidores del VEGF) , el factor plaquetario 4, heparinasa, moléculas que fijan el bFGF, el receptor del VEGF Flt, el receptor del VEGF Flk, Lucentis, la trampa de VEGF, Tek J/Fc (agente inhibidor de ang1/ang2) , 2xCon4 (C) , receptores solubles de VEGF, y PEDF.

8. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde por lo menos una adicional molécula activa biológicamente, que puede proceder de una fuente celular o no celular, es suministrada desde la cápsula al ojo.

9. El dispositivo de la reivindicación 6, en donde dicha por lo menos una adicional molécula biológicamente activa es encapsulada en, dispersada dentro de, o unida a uno o más componentes del dispositivo micronizado, o en donde dicha por lo menos una adicional molécula activa biológicamente se selecciona entre el conjunto que se compone de: ácidos nucleicos, fragmentos de ácidos nucleicos, péptidos, polipéptidos, compuestos miméticos de péptidos, hidratos de carbono, lípidos, moléculas orgánicas, moléculas inorgánicas, agentes terapéuticos y sus combinaciones, y opcionalmente en donde los agentes terapéuticos se seleccionan entre el conjunto que consiste en fármacos anti-angiogénicos, fármacos anti-inflamatorios esteroideos y no esteroideos, fármacos anti-mitóticos, fármacos anti-tumorales, fármacos anti-parasitarios, reductores de la IOP, fármacos de péptidos, y otros fármacos de moléculas activa biológicamente aprobados para un uso oftalmológico.

10. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde las células se seleccionan entre el conjunto que consiste en células productoras de insulina, células cromafines adrenales, células que secretan anticuerpos, fibroblastos, astrocitos, linajes de células Beta, células de Ovario de hámster chino y células ARPE-19, y opcionalmente en donde las células son células alogeneicas.

11. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde las células son células singeneicas.

12. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde el límite de corte de pesos moleculares de la camisa biocompatible está situado entre 1 kD y 150 kD.

13. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde el núcleo comprende un volumen de menos que 0, 5 μl o en donde el núcleo comprende además una matriz filamentosa de soporte de células, sustancialmente no degradable, en donde la matriz comprende una pluralidad de monofilamentos, y en donde dichos monofilamentos son:

(a) retorcidos para dar un hilo o tejidos en telar para dar una malla o (b) retorcidos para dar un hilo que está en forma de hebras no tejidas,

y en donde las células o el tejido se distribuyen en él, y opcionalmente en donde la matriz filamentosa de soporte de células comprende un material biocompatible seleccionado entre el conjunto que consiste en un polímero acrílico, un poliéster, un polietileno, un polipropileno, un poli (acetonitrilo) , un poli (tereftalato de etileno) , un nylon, unas poliamidas, unos poliuretanos, un polibutéster, seda, algodón, quitina, carbono, y metales biocompatibles.

14. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un método de suministrar una molécula activa biológicamente a un ojo, que comprende implantar dentro del ojo o rodear al ojo para suministrar de este modo una molécula biológicamente activa al ojo permitiendo que dicha molécula activa biológicamente se difunda desde el dispositivo dentro del humor vítreo, del humor acuoso o del espacio periocular del ojo.

15. Un dispositivo para el uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde él está destinado a una implantación 15 usando una jeringa.