Dispersiones sólidas amorfas de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida.

Una dispersión sólida que comprende 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,

5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida sustancialmente amorfa y un polímero estabilizante seleccionado del grupo que consiste en ftalato dehidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de celulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, y unpolimetacrilato, en la que sustancialmente amorfa significa que al menos 80% de la sustancia fármaco en ladispersión está en una forma amorfa.

Dispersiones sólidas amorías de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida La presente invención se refiere a dispersiones sólidas amorías de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida, un agente farmacológico que posee un alta afinidad por los receptores de benzodiazepina de tipo periférico.

Esta invención también se refiere a procesos para la preparación de estas dispersiones sólidas amorías, a composiciones farmacéuticas que incluyen estas dispersiones, y a métodos para su uso para la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con receptores de benzodiazepina de tipo periférico.

Antecedentes de la invención La 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida, que tiene la estructura de fórmula (I) :

posee una alta afinidad por los receptores de benzodiazepina de tipo periférico. La preparación, propiedades físicas y propiedades farmacológicas beneficiosas de la 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5b]indol-1-acetamida se describen, por ejemplo, en la patente de EEUU n.º 6.262.045 y, en particular, la patente de EEUU n.º 6.395.729.

El documento WO 2005/034999 A2 describe formas de dosificación oral que comprenden 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4ºxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida y un poloxámero.

La solubilidad limitada de la 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida cristalina, preparada según el ejemplo 1 de la patente de EEUU nº 6.395.729, en disoluciones acuosas y disolventes de formulaciones no acuosos presenta dificultades para la administración y la conservación de las formulaciones que contienen este compuesto. Los estudios preliminares realizados con formulaciones convencionales utilizando este sólido cristalino (como las formulaciones preparadas mediante procesos de granulación en húmedo o de mezcla en seco utilizando excipientes convencionales muy conocidos por los expertos en la técnica) han conducido a una absorción limitada del fármaco.

Los intentos para mejorar la solubilidad de la sustancia fármaco pura, tales como mediante la preparación y utilización de formas amorías de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1acetamida, han producido una sustancia fármaco con limitada estabilidad física. Por ejemplo, esta sustancia fármaco cristalizó con el tiempo.

Ahora se ha descubierto que ciertos polímeros son útiles para preparar dispersiones de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida sólida amoría que tienen significativas mejoras en la solubilidad frente a formulaciones convencionales, y también poseen significativas mejoras en la estabilidad física frente a la sustancia fármaco amoría por sí sola. Se sabe que las dispersiones sólidas amorías en polímeros de fármacos poco solubles mejoran, en general, la solubilidad de productos fármaco. Sin embargo, estas dispersiones, en general, son inestables a lo largo del tiempo. Las dispersiones amorías de fármacos en polímeros tienden a convertirse en formas cristalinas con el tiempo, lo cual puede conducir a una dosificación inapropiada debido a diferencias en la biodisponibilidad y la solubilidad del material fármaco cristalino comparado con el material fármaco amorfo. Un experto en la técnica no puede predecir qué polímeros, si es que existen, serán útiles para preparar dispersiones amorías estables para un producto fármaco concreto. La presente invención, sin embargo, proporciona estas dispersiones amorías estables con mejor solubilidad.

Sumario de la invención La presente invención proporciona dispersiones sólidas que comprenden 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida sustancialmente amoría y un polímero estabilizante seleccionado del grupo que consiste en ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de celulosa, succinato acetato de

hidroxipropilmetilcelulosa, y un polimetacrilato, en las que sustancialmente amoría significa que al menos 80% de la sustancia fármaco en la dispersión está en una forma amoría.

La presente invención también proporciona procesos para preparar y composiciones que comprenden las dispersiones sólidas amorías de la presente invención, y a métodos para su uso.

Breve descripción de los dibujos La figura 1 es un difractograma de polvo de rayos X de una dispersion sólida amoría de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida en ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa bajo condiciones estresantes y no estresantes.

La figura 2 es un difractograma de polvo de rayos X de una dispersion sólida amoría de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida en acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa bajo condiciones estresantes y no estresantes.

La figura 3 es un difractograma de polvo de rayos X de una dispersion sólida amoría de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida en acetato ftalato de celulosa bajo condiciones estresantes y no estresantes.

La figura 4 es un difractograma de polvo de rayos X de una dispersion sólida amoría de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida en polimetacrilato polimérico, EUDRAGIT® L 100, bajo condiciones estresantes y no estresantes.

La figura 5 es un difractograma de polvo de rayos X de una dispersion sólida amoría de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida en hidroxipropilcelulosa bajo condiciones estresantes y no estresantes.

La figura 6 es un difractograma de polvo de rayos X de una dispersion sólida amoría de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo3-fenil-1, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida en polivinilpirrolidona bajo condiciones estresantes y no estresantes.

La figura 7 es un difractograma de polvo de rayos X de una dispersion sólida amoría de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida en polivinilpirrolidina más ácido cítrico al 10% bajo condiciones estresantes y no estresantes.

La figura 8 es un difractograma de polvo de rayos X de una dispersion sólida amoría de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida en copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo bajo condiciones estresantes y no estresantes.

La figura 9 es un difractograma de polvo de rayos X de una dispersion sólida amoría de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida en ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.

La figura 10 muestra los resultados del ensayo de disolución que muestra la velocidad de solubilidad/disolución de dispersiones sólidas amorías de la invención, de dispersiones sólidas amorías comparativas, y de la sustancia fármaco cristalina pura en laurilsulfato de sodio al 0, 25% acuoso/tampón fosfato 0, 01 M pH 7.

La figura 11 muestra los resultados del ensayo de disolución que compara la velocidad de solubilidad/disolución de una dispersión sólida amoría de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida en ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa de la presente invención y sustancia fármaco cristalina pura en laurilsulfato de sodio al 0, 25% acuoso/tampón fosfato 0, 01 M pH 7.

Descripción detallada de la invención Definiciones y Abreviaturas Tal como se utilizaron anteriormente y se utilizan a lo largo de la descripción de la invención, se entenderá que las siguientes abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:

CAP ftalato acetato de celulosa

CA ácido cítrico

DCM diclorometano

EtOH etanol

HPC hidroxipropilcelulosa

HPMCAS acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa

HPMCP ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa

PVP polivinilpirrolidona

Tal como se utilizaron anteriormente y se utilizan a lo largo de la descripción de la invención, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:

La expresión "sustancia fármaco", tal como se utiliza en la presente, se refiere a 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida.

En general, la expresión "dispersión sólida" se refiere a un sistema en estado sólido que comprende al menos dos componentes, en el que un componente se dispersa... [Seguir leyendo]

1. Una dispersión sólida que comprende 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1acetamida sustancialmente amoría y un polímero estabilizante seleccionado del grupo que consiste en ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de celulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, y un polimetacrilato, en la que sustancialmente amoría significa que al menos 80% de la sustancia fármaco en la dispersión está en una forma amoría.

2. La dispersión sólida según la reivindicación 1, en la que dicho polímero estabilizante es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.

3. La dispersión sólida según la reivindicación 1, en la que dicho polímero estabilizante es acetato ftalato de celulosa.

4. La dispersión sólida según la reivindicación 1, en la que dicho polímero estabilizante es un polimetracrilato.

5. La dispersión sólida según la reivindicación 1, en la que la 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4Hpiridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida está presente en una cantidad de aproximadamente 0, 1% a aproximadamente 30% en peso con relación al peso del polímero estabilizante.

6. La dispersión sólida según la reivindicación 5, en la que la 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4Hpiridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% en peso con relación al peso del polímero estabilizante.

7. La dispersión sólida según la reivindicación 6, en la que la 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4Hpiridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en peso con relación al peso del polímero estabilizante.

8. La dispersión sólida según la reivindicación 7, en la que el polímero estabilizante es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.

9. La dispersión sólida según la reivindicación 1, en la que al menos 90% de la 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida está en forma amoría.

10. La dispersión sólida según la reivindicación 9, en la que al menos 95% de la 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida está en forma amoría.

11. Una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida según la reivindicación 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

12. Una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida según la reivindicación 8, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

13. Una dispersión sólida según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad neurodegenerativa.

14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad neurodegenerativa.

15. Una dispersión sólida según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento o la prevención de la neuropatía.

16. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento o la prevención de la neuropatía.

17. Una dispersión sólida según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento o la prevención de cánceres o tumores.

18. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento o la prevención de cánceres o tumores.

19. Una dispersión sólida según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento o la prevención de un estrés cutáneo.

20. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento o la prevención de un estrés cutáneo.

21. Una dispersión sólida según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento o la prevención de la artritis reumatoide.

22. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento o la prevención de la artritis reumatoide.

23. Una dispersión sólida según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad cardíaca o un trastorno cardíaco.

24. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad cardíaca o un trastorno cardíaco.

25. Un proceso para preparar la dispersión sólida según la reivindicación 1 que comprende las etapas de:

a) disolver 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-phenyl-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida y un polímero estabilizante en un disolvente adecuado para formar una disolución de alimentación, en el que dicho polímero 10 estabilizante se selecciona del grupo que consiste en ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de celulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, y un polimetacrilato b) bombear la disolución de alimentación a través de un atomizador; y

c) eliminar el disolvente para formar la dispersión sólida.

26. El proceso según la reivindicación 25, en el que el disolvente adecuado es uno o más disolventes seleccionados 15 del grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, etanol, metanol, 2-propanol, acetato de etilo, acetona, y agua.

27. El proceso según la reivindicación 25, en el que el polímero estabilizante es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y el disolvente adecuado es una mezcla 50:50 en volumen de diclorometano y etanol.