Diagnóstico y estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo mediante CT-proET-1 en combinación con NTproBNP.

Procedimiento para el diagnóstico in vitro y/o la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo y/o delpost-infarto de miocardio,

caracterizado porque se lleva a cabo una determinación del CT-proET-1 con losfragmentos libres SEQ ID Nº 2 y/o SEQ ID Nº 3 en combinación con TN-proBNP (SEQ ID Nº 4) en, como mínimo,una muestra de un paciente a examinar.

Diagnóstico y estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo mediante CT-proET-1 en combinación con NTproBNP

La presente invención se refiere a un procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo (ACS) , en especial del infarto de miocardio agudo (AMI) y de angina de pecho o angina pectoris (AP) y/o de un post-infarto de miocardio (post-AMI) , en el que se lleva a cabo la determinación de la pro-endotelina C-terminal (CT-proET-1) en combinación con NT-proBNP.

La estratificación de riesgo tiene una importancia creciente en el ámbito de las enfermedades del corazón, ya sea en pacientes sintomáticos o asintomáticos. Especialmente en el ámbito del síndrome coronario agudo (ACS) así como del infarto de miocardio agudo (AMI) y de la angina de pecho (AP) , así como del post-infarto de miocardio (post-AMI) existe una gran necesidad de una estratificación de riesgo adecuada.

Para poder aplicar una terapia adecuada se requiere un diagnóstico precoz y la diferenciación del síndrome coronario agudo nada más entrar en urgencias en combinación con la necesidad de tomar decisiones clínicas. Debido a que los síntomas relacionados con un síndrome coronario agudo no son específicos (dolor de pecho) , resulta esencial tanto la diferenciación y el acotamiento con respecto a otras enfermedades, como también la detección del síndrome coronario agudo. Lo mismo se requiere en caso de un post-infarto de miocardio.

Según el estado de la técnica, se han utilizado marcadores bioquímicos – en especial los clásicos tales como troponinas cardíacas, mioglobina y CK-MB-masa – para el pronóstico de un infarto de miocardio (Katus, H.A.; Remppis, A.; Scheffold, T.; Diederich, K.W. y Kuebler, W. (1991) : “Intracellular compartmentation of cardiac troponin T and its release kinetics in patients with reperfused and nonreperfused myocardial infarction” (“Compartimentación intracelular de la troponina cardíaca T y su cinética de liberación en pacientes con un infarto de miocardio reperfundido y no reperfundido”) , Am J Cardiol 67 (16) : 1360-1367) . Otro marcador bioquímico eficaz para el diagnóstico de miocardio ha resultado ser el péptido natriurético del tipo B (BNP) junto con pro-BNP, NT-proBNP (EP 1363128B1, EP1666881A2) .

Por el documento EP 1564558 B1 se han descrito los fragmentos C-terminales de la pro-endotelina (CT-proET-1) con las secuencias de aminoácidos 93-212 ó 168-212 de la preproendotelina (SEQ ID nº 1) para el diagnóstico de enfermedades cardiovasculares para la determinación indirecta del contenido en endotelina-1 o en endotelina-1 grande.

Asimismo se conoce por el documento EP 1564558 B1 que para el diagnóstico cardíaco se pueden utilizar parámetros cardíacos tales como ANP, BNP y proBNP en un diagnóstico multiparamétrico.

Pero en los procedimientos de diagnóstico conocidos con utilización de los marcadores conocidos hasta el momento sigue siendo un inconveniente que no se consigue de forma suficiente la detección precoz y completa de pacientes de riesgo y, por lo tanto, no se realiza de un modo suficiente una estratificación de riesgo. Uno de los objetivos de la presente invención consiste, por lo tanto, en desarrollar un procedimiento para la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo así como del post-infarto de miocardio que haga posible una detección mejorada de pacientes de riesgo.

Además, resulta un inconveniente que, según el estado de la técnica, no se consigue casi nunca una sensibilidad y/o especificidad suficiente de los marcadores.

Otro objetivo consiste, por lo tanto, en proporcionar un procedimiento para la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo, así como del post-infarto de miocardio, en el que, como mínimo, un marcador o una combinación de marcadores presenta una sensibilidad y especificidad suficientes en un diagnóstico in vitro.

Por lo tanto, el objetivo de la presente invención consiste en dar a conocer un procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo, así como del post-infarto de miocardio.

El problema se resuelve mediante un procedimiento para el diagnóstico y la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo así como del post-infarto de miocardio, en el que se realiza una determinación de CT-proET-1 con los fragmentos libres (SEQ ID Nº 2 y/o SEQ ID Nº 3) (brevemente: “CT-proET-1”) en combinación con NT-proBNP (SEQ ID Nº 4) (en adelante, el procedimiento según la invención) .

Sorprendentemente, CT-proET-1 presenta, en combinación con NT-proBNP, una alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico del síndrome coronario agudo así como del post-infarto de miocardio (véase los ejemplos y las figuras) .

El término “síndrome coronario agudo” engloba diferentes fases de la enfermedad coronaria que constituyen un riesgo inminente de muerte. Esto se refiere en especial a la medicina de urgencia y, en concreto, a un infarto de miocardio agudo y/o angina de pecho así como a una muerte cardíaca súbita. Además del infarto de miocardio agudo que está definido según los criterios de la OMS (OMS (1979) : Nomenclature and criteria for diagnosis of ischemic heart disease. Report of the Joint International Society and Federation of Cardiology/World Health-Organization task force on standardization of clinical nomenclature, Circulation 59 (3) ; 607-609) (Nomenclatura y criterios para el diagnóstico de enfermedades isquémicas del corazón. Informe del Equipo de la Sociedad Internacional Conjunta y Federación de Cardiología/Organización Mundial de la Salud sobre normalización de nomenclatura clínica, Circular 59 (3) ; 607-609) ) como un episodio de dolor torácico agudo que dura más de 20 minutos con elevaciones del segmento ST y/o una elevación de las enzimas miocárdicas, se ha acuñado el término de angina pectoris o angina de pecho (AP) inestable que se recogen, según la invención, bajo el “síndrome coronario agudo” (Hamm CW: “Leitlinien: Akutes Koronarsyndrom (ACS) – Teil 1: ACS ohne persistierende ST-Hebung” [Líneas directrices: síndrome coronario agudo (ACS) – parte 1: ACS sin elevación ST persistente]. Z Kardiol (2004) 93:72-90; véase también: Pschyrembel, De Gruyter, Berlin 2004) . En el marco de la presente invención, con “episodio desfavorable (negativo) en pacientes con post-infarto de miocardio” se entenderá especialmente otro infarto de miocardio (consecutivo) , un fallo cardíaco o la ocurrencia de la muerte, u otro empeoramiento del pronóstico del paciente.

En el marco de la presente invención, con “infarto de miocardio” (ataque de corazón, AMI (acute myocardial infarction) ) se entenderá una enfermedad aguda del corazón que entraña peligro de muerte en la que se produce la muerte o necrosis (infarto) de partes del músculo del corazón (miocardio) , debido a un trastorno de la circulación (isquemia) que persiste generalmente durante más de 20 minutos. El síntoma orientativo del ataque de corazón es un dolor casi siempre fuerte en la zona torácica (“chest pain”) que aparece repentinamente y dura más de 20 minutos, y que puede irradiar a los hombros, los brazos, la mandíbula inferior y la región epigástrica, y que puede ir acompañado de sudoración, malestar y eventualmente vómitos. Como consecuencia de un infarto de miocardio se puede producir un fallo cardíaco.

El término “post-infarto de miocardio” significa que un paciente ya ha sufrido un infarto de miocardio en el pasado, es decir, por ejemplo hace más de 1 hora, en especial 20 horas, muy especialmente hace 1 a 5 días o hace 3 a 5 días, y se encuentra ahora en la fase posterior (“después”) sin haber sufrido una muerte inmediata, pero que hay que contar con otro episodio desfavorable de forma mediata e inmediata.

Todas las indicaciones mencionadas son descritas, además, en Pschyrembel, De Gruyter, Berlin 2004.

El término “estratificación de riesgo” comprende, de acuerdo con la invención, la detección de pacientes, en especial pacientes de urgencias y pacientes de riesgo, con el peor pronóstico a fin de proceder a un diagnóstico y una terapia/tratamiento más intensivos del síndrome coronario agudo, en especial del infarto de miocardio, angina de pecho y/o post-infarto de miocardio con el fin de facilitar el desarrollo más favorable posible de la enfermedad. Una estratificación de riesgo, según la invención, permite en consecuencia un procedimiento terapéutico eficaz que existe para el síndrome coronario agudo mediante las intervenciones coronarias percutáneas... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para el diagnóstico in vitro y/o la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo y/o del post-infarto de miocardio, caracterizado porque se lleva a cabo una determinación del CT-proET-1 con los fragmentos libres SEQ ID Nº 2 y/o SEQ ID Nº 3 en combinación con TN-proBNP (SEQ ID Nº 4) en, como mínimo, una muestra de un paciente a examinar.

2. Procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo y/o del post-infarto de miocardio, según la reivindicación 1, para identificar a pacientes con un riesgo elevado o/y un pronóstico desfavorable de un síndrome coronario agudo, especialmente un infarto de miocardio, angina de pecho y/o un postinfarto de miocardio.

3. Procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo y/o del post-infarto de miocardio, según la reivindicación 1 ó 2, en el que el paciente es un paciente sintomático y/o asintomático, en 15 especial, un paciente de urgencias.

4. Procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo y/o del post-infarto de miocardio, según una de las reivindicaciones 1 a 3, para el control de la terapia del síndrome coronario agudo, en especial del infarto de miocardio (AMI) y de la angina de pecho o angina pectoris (AP) y/o del post-infarto de miocardio, en especial en la medicina intensiva o de urgencia.

5. Procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo y/o del post-infarto de miocardio, según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la toma de decisiones clínicas, en especial el tratamiento y la terapia continuados mediante fármacos, especialmente en la medicina intensiva y la medicina de urgencia incluyendo la decisión de hospitalizar al paciente.

6. Procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo y/o del post-infarto de miocardio, según una de las reivindicaciones 1 a 4, para el pronóstico, la detección precoz y la detección del diagnóstico diferencial, para la evaluación de la gravedad y para la evaluación del desarrollo concomitante a la terapia.

7. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los valores de corte son de 80150 pmol/L, en especial 90 – 130 pmol/L, muy especialmente 109, 5 pmol/L para CT-proET-1 y 750 – 1100 pmol/L, en especial 800 – 950 pmol/L, muy especialmente 827, 2 pmol/L para NT-proBNP.

8. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque adicionalmente se lleva a cabo una determinación de, como mínimo, un marcador adicional elegido entre el grupo de los marcadores inflamatorios, los marcadores cardiovasculares, los marcadores neurohormonales o los marcadores isquémicos.

9. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el marcador inflamatorio está elegido entre, como mínimo, un marcador del grupo de la proteína C reactiva (PCR) , las citosinas tales como, por ejemplo, TNF-alfa, las interleucinas tales como, por ejemplo IL-6, la procalcitonina (1-116, 3-116) y moléculas de adhesión tales como VCAM o ICAM.

10. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el marcador cardiovascular está elegido entre, como mínimo, un marcador del grupo de la creatinquinasa, la mioglobina, la mieloperoxidasa, proteína natriurética, en especial ANP (o ANF) , proANP, NT-proANP, BNP, proBNP o una secuencia parcial de las mismas respectivamente, troponina cardíaca, CRP así como (pro) hormonas reguladoras de la circulación tales como el propéptido liberador de gastrina (proGRP) , proendotelina-1, proleptina, proneuropéptido-Y, prosomatostatina,

proneuropéptido-YY, pro-opiomelanocortina o proadrenomedulina (proADM) , o una secuencia parcial de las mismas, respectivamente.

11. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el marcador isquémico está

elegido entre, como mínimo, un marcador del grupo troponina I y T, CK-MB. 55

12. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el marcador neurohormonal es, como mínimo, una proteína natriurética, en especial ANP (o ANF) , pro ANP, NT-proANP, BNP, proBNP o una secuencia parcial de las mismas, respectivamente.

13. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se llevan a cabo determinaciones paralelas o simultáneas de los marcadores.

14. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las determinaciones se llevan a cabo en un autómata de análisis, en especial mediante un encriptador. 65

15. Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las determinaciones se llevan a cabo mediante una prueba rápida, en especial mediante determinaciones de parámetros individuales o múltiples.

16. Utilización del CT-proET-1 con los fragmentos libres SEQ ID Nº 2 y/o SEQ ID Nº 3 en combinación con TN

proBNP (SEQ ID Nº 4) para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, angina de pecho y/o post-infarto de miocardio y, en su caso, otros marcadores, según una de las reivindicaciones 8 a 12.

17. Kit para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo del síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, angina de pecho y/o post-infarto de miocardio que contiene reactivos de detección para determinar CT-proET-1 con los fragmentos libres SEQ ID nº 2 y/o SEQ ID nº 3 en combinación con TN-proBNP (SEQ ID Nº 4) y, en su caso, otros marcadores según una des las reivindicaciones 8 a 12 y coadyuvantes.