Derivados Piridin-2-ilo como agentes inmunomoduladores.
Un compuesto de Fórmula (I), **Fórmula**
en la que
A representa **Fórmula**
en las que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de Fórmula (I);
R1 representa metilo, etilo o metoxi; R2 representa hidrógeno; y R3 representa alquilo C2-5 o alcoxi C1-4; o
R1 representa alquilo C2-5 o alcoxi C1-4; R2 representa hidrógeno; y R3 representa metilo o etilo; o
R1 representa metilo, etilo, o metoxi; R2 representa alquilo C3-5; y R3 representa hidrógeno;R4 representa hidrógeno;
R5 representa hidrógeno, alquilo C1-3 o metoxi.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2009/050749.
Solicitante: ACTELION PHARMACEUTICALS LTD..
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GEWERBESTRASSE 16 4123 ALLSCHWIL SUIZA.
Inventor/es: BOLLI, MARTIN, MATHYS, BORIS, MUELLER, CLAUS, NAYLER, OLIVER, STEINER, BEAT, LESCOP,Cyrille.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4245 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Oxadiazoles.
- A61P37/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunomoduladores.
- C07D413/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
PDF original: ES-2414533_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados Piridin-2-ilo como agentes inmunomoduladores Campo de la Invención La presente invención se refiere a agonistas del receptor S1P1/EDG1 de Fórmula (I) y su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención se refiere también a los aspectos relacionados que incluyen procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la Fórmula (I) , y su uso como compuestos que mejoran la función vascular y como agentes inmunomoduladores, tanto solos como en combinación con otros compuestos activos o terapias.
Antecedentes de la Invención El sistema inmunitario humano está diseñado para defender al cuerpo humano contra microorganismos extraños y sustancias que causan infección o enfermedad. Mecanismos reguladores complejos aseguran que la respuesta inmunitaria se dirija contra las sustancias u organismos intrusos y no contra el huésped. En algunos casos, estos mecanismos de control están desregulados y pueden desarrollar respuestas autoinmunitarias. Una consecuencia de una respuesta inflamatoria no controlada es daños orgánicos, celulares, tisulares o en articulaciones, graves. Con los actuales tratamientos, la totalidad del sistema inmunitario es usualmente suprimido y la capacidad del cuerpo para reaccionar a las infecciones está también severamente comprometida. Los fármacos típicos en esta clase incluyen azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina o metotrexato. Los corticosteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmunitaria, pueden causar efectos secundarios cuando se usan en un tratamiento a largo plazo. Los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (AINE) pueden reducir el dolor y la inflamación, sin embargo, exhiben considerables efectos secundarios. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización de citocina.
Los compuestos oralmente activos con propiedades inmunomoduladoras, que no comprometen la respuesta inmunítaria y con reducción de los efectos secundarios pueden mejorar significativamente los actuales tratamientos de enfermedad inflamatoria descontrolada.
En el campo del transplante de órganos, la respuesta inmunitaria del huésped debe suprimirse para evitar el rechazo del órgano. Los receptores de transplante de órganos pueden experimentar algún rechazo aún cuando estén tomando fármacos inmunosupresores. El rechazo ocurre más frecuentemente en las primeras pocas semanas después del transplante, pero los episodios de rechazo pueden ocurrir también meses, o aún años después del transplante. Comúnmente se usan combinaciones de hasta tres o cuatro medicaciones para proporcionar la protección máxima contra el rechazo, al mismo tiempo que se minimizan los efectos secundarios. Los fármacos estándares actuales usados para el tratamiento del rechazo del transplante de órganos interfieren con las distintas vías intracelulares en la activación de leucocitos de tipo T o de tipo B. Ejemplos de tales fármacos son ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus o FK506, que interfieren con la liberación o señalización de citocina; azatioprina o leflunomida, que inhiben la síntesis de nucleótidos; o 15-desoxiespergualina, un inhibidor de la diferenciación de leucocitos.
Los efectos beneficiosos de las amplias terapias inmunosupresoras se refieren a sus efectos; sin embargo, la inmunosupresión generalizada que producen estos fármacos disminuye la defensa del sistema inmunitario contra la infección y tumores malignos. Además, los fármacos inmunosupresores convencionales son usualmente usados a altas dosis y pueden causar o acelerar el daño orgánico.
En los documentos WO-A-2005/058848 y WO-A-2005/032465, se desvelan derivados de piridin-2-ilo como inmunomoduladores.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) que son agonistas para el receptor S1P1/EDG1 acoplado a proteína G y tienen un efecto inmunomodulador poderoso y de larga duración que se logra reduciendo el número de linfocitos T-/ B-circulantes e infiltrados, sin afectar su maduración, memoria o expansión. La reducción de linfocitos T-/B-circulantes como resultado del agonismo S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con la mejora observada en la funcion de la capa celular endotelial asociada con la activación de S1P1/EDG1, hace que tales compuestos sean útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias descontroladas y para mejorar la funcionalidad vascular.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse solos o en combinación con fármacos convencionales que inhibien la activación de células T, para proporcionar una nueva terapia inmunomoduladora con una tendencia reducida para infecciones, cuando se compara con una terapia inmunosupresora convencional. Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con dosis reducidas de terapias inmunosupresoras tradicionales, para proporcionar, por un lado una actividad inmunomoduladora eficaz, mientras que por otro lado se reduce el daño terminal en el órgano con dosis más altas de fármacos inmunosupresores convencionales. La observación de la mejora de la función de la capa celular endotelial asociada con la activación
de S1P1/EDG1 proporciona beneficios adicionales de compuestos que mejoran la función vascular.
La secuencia nucleotídica y la secuencia de amino ácido para el receptor S1P1/EDG1 humano se conocen en la materia y están publicadas en, por ejemplo, Hla, T., y Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990) , 9308-9313; documento WO 91/15583 publicado el 17 de Octubre de 1991; documento WO 99/46277 publicado el 16 de Septiembre de 1999. La potencia y eficacia de los compuestos de Fórmula (I) se verifican usando un ensayo GTPγS para determinar los valores CE50 y mediante la medición de los linfocitos circulantes en la rata después de administración oral, respectivamente (véase en los Ejemplos) .
i) La invención se refiere a compuestos piridina de la Fórmula (I) .
Fórmula (I)
en la que A representa en las que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de Fórmula (I) ; R1 representa metilo, etilo o metoxi; R2 representa hidrógeno; y R3 representa alquilo C2-5 o alcoxi C1-4; o R1 representa alquilo C2-5 o alcoxi C1-4; R2 representa hidrógeno; y R3 representa metilo o etilo; o R1 representa metilo, etilo, o metoxi; R2 representa alquilo C3-5;y R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno o metoxi; R5 representa hidrógeno, alquilo C1-3, o metoxi; R6 representa -CH2- (CH2) n-CONR61R62, 1- (3-carboxi-azetidinil) -3-propionilo, 1- (2-carboxi-pirrolidinil) -3-propionilo, 1 (3-carboxi-pirrolidinil) -3-propionilo, hidroxi, hidroxi-alcoxi C2-4, di- (hidroxi-alquilo C1-2) -alcoxi C1-2, 2, 3-dihidroxi-propoxi, -OCH2- (CH2) n-NR61R62, 2-[ (ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il]-etoxi, 2-[ (éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3carboxílico) -1-il]-etoxi, 2-[ (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il]-etoxi, 2-[ (éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-3carboxílico) -1-il]-etoxi, -OCH2-CH (OH) -CH2-NR61R62, 3-[ (ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il]-2-hidroxipropoxi, 3-[ (éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[ (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il]propoxi, 2-hidroxi-3-[ (éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[ (ácido pirrolidin2-carboxílico) -1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[ (éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il]-propoxi, -OCH2 (CH2) n-NHSO2R63, -OCH2-CH (OH) -CH2-NHSO2R63, -OCH2- (CH2) n-NHCOR64 u -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64;
R61
representa hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo, carboximetilo, 1- (alquilcarboxi C1-5) metilo, 2-carboxietilo, 2 (alquilcarboxi C1-5) etilo, 2-aminoetilo o 2-metilamino-etilo; R62 representa hidrógeno o metilo; R63 representa alquilo C1-3, metilamino, etilamino o dimetilamino; R64 representa hidroximetilo, 2-hidroxietilo, aminometilo, metilaminometilo, 2-aminoetilo o 2-metilamino-etilo; n representa el número entero 1 o 2; y R7 representa hidrógeno, metilo o cloro.
Los términos generales usados anteriormente o más adelante en el presente documento tienen preferentemente, dentro de la presente divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario:
El término "alquilo Cx-y" (siendo cada uno de x e y un número entero) se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada con x a y átomos de carbono. Por lo tanto, la expresión alquilo C1-5, solo o en combinación con otros grupos, se refiere a grupos saturados de cadena lineal o ramificada con uno a cinco átomos de carbono. Son... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de Fórmula (I) ,
Fórmula (I)
en la que A representa
en las que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de Fórmula (I) ; R1 representa metilo, etilo o metoxi; R2 representa hidrógeno; y R3 representa alquilo C2-5 o alcoxi C1-4; o R1 representa alquilo C2-5 o alcoxi C1-4; R2 representa hidrógeno; y R3 representa metilo o etilo; o R1 representa metilo, etilo, o metoxi; R2 representa alquilo C3-5; y R3 representa hidrógeno;
R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno, alquilo C1-3 o metoxi; R6 representa -CH2- (CH2) n-CONR61R62, 1- (3-carboxi-azetidinil) -3-propionilo, 1- (2-carboxi-pirrolidinil) -3-propionilo, 1- (3-carboxi-pirrolidinil) -3-propionilo, hidroxi, hidroxi-alcoxi C2-4, di- (hidroxi-alquilo C1-2) -alcoxi C1-2, 2, 3-dihidroxipropoxi, -OCH2- (CH2) n-NR61R62, 2-[ (ácido azetidin-3-carboxílico) -1-ill-etoxi, 2-[ (éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il]-etoxi, 2-[ (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il]-etoxi, 2-[ (éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il]-etoxi, -OCH2-CH (OH) -CH2-NR61R62, 3-[ (ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il]-2hidroxipropoxi, 3-[ (éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[ (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[ (éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il]propoxi, 2-hidroxi-3-[ (ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[ (éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il]-propoxi, -OCH2- (CH2) n-NHSO2R63, -OCH2-CH (OH) -CH2-NHSO2R63, -OCH2- (CH2) n-NHCOR64, o -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64; R61 representa hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo, carboximetilo, 1- (alquilcarboxi C1-5) metilo, 2-carboxietilo, 2 (alquilcarboxi C1-5) etilo, 2-aminoetilo, o 2-metiloamino-etilo; R62 representa hidrógeno, o metilo;
R63 representa alquilo C1-3, metilamino, etilamino, o dimetilamino; R64 representa hidroximetilo, 2-hidroxietilo, aminometilo, metilaminometilo, 2-aminoetilo, o 2-metilaminoetilo; n representa el número entero 1 ó 2; y R7 representa hidrógeno, metilo o cloro;
o sales del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A representa
en las que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de Fórmula (I) ;
o sales del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A representa en la que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo piridina de Fórmula (I) ;
o sales del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa metilo o metoxi, R2 representa hidrógeno y R3 representa alquilo C2-4 o alcoxi C1-3; o sales del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa alquilo C2-4 o alcoxi C1-3, R2 representa hidrógeno y R3 representa metilo; o sales del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa metilo, R2 representa alquilo C4 y R3 representa hidrógeno; o sales del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que al menos uno de R5 y R7 representa un grupo distinto de hidrógeno; o sales del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R5 representa alquilo C1-3 o metoxi, y R7 representa metilo o cloro; o sales del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R6 representa -CH2- (CH2) n-CONR61R62, 1- (3-carboxi-azetidinil) -3-propionilo, 1- (2-carboxi-pirrolidinil) -3-propionilo, 1- (3-carboxi-pirrolidinil) -3propionilo, di- (hidroxi-alquilo C1-2) -alcoxi C1-2, 2, 3-dihidroxi-propoxi, -OCH2- (CH2) n-NR61R62, 2-[ (ácido azetidin-3carboxílico) -1-il]-etoxi, 2-[ (éster de alquilo C1-5 de ácido 2-[ (ácido 2-[ (éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-3carboxílico) -1-il]-etoxi, -OCH2-CH (OH) -CH2-NR61R62, 3-[ (ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il]-2-hidroxipropoxi, 3-[ (éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[ (ácido carboxílico) -1-il]-propoxi, 2hidroxi-3-[ (éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[ (ácido pirrolidin-2carboxílico) -1-il]propoxi, 2-hidroxi-3-[ (éster de alquilo pirrolidin-2-carboxílico) -1-il]-propoxi, o -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64;
o sales del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R6 representa 2, 3dihidroxi-propoxi o -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64; o sales del mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre grupo que consiste en:
N- ( (S) -3-{2-etil-4-[5- (6-isobutil-4-metil-piridin-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxiacetamida; N- ( (S) -3-{2-etil-4-[5- (4-isobutil-6-metil-piridin-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxiacetamida; 2-hidroxi-N- ( (R) -2-hidroxi-3- (4-[5- (6-isobutil-4-metoxi-piridin-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetilfenoxi}-propil) acetamida; 2-hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxi-3-{4-[5- (6-isobutil-4-metoxi-piridin-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetilfenoxi}-propil) acetamida; N- ( (S) -3-{2-etil-4-[5- (6-isobutil-4-metoxi-piridin-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxiacetamida; (S) -3-{4-[5- (6-isobutil-4-metoxi-piridin-2-il) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-propano-1, 2-diol; (R) -3-{2-etil-4-[5- (5-isobutil-4-metil-piridin-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxil-propano-1, 2-diol; (S) -3-{2-etil-4-[5- (5-isobutil-4-metil-piridin-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1, 2-diol;
N- ( (S) -3-{2-etil-4-[5- (5-isobutil-4-metil-piridin-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxiacetamida; 3-{2-etil-4-[5- (5-isobutil-4-metil-piridin-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenil}-N- (2-hidroxi-etil) -propionamida; y ácido 3- (3-{2-etil-4- (5- (5-isobutil-4-metil-piridin-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenil}-propionilamino) -propiónico;
o sales de dichos compuestos.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre grupo que consiste en:
2. {2-etil-4-[5- (5-isobutil-4-metil-piridin-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-etilmina; ácido 3- (2-{2-etil-4-[5- (5-isobutil-4-metil-piridin-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-etilamino) -propiónico; N- (2-{2-etil-4-[5- (5-isobutil-4-metil-piridin-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-etil) -2-hidroxiacetamida; 2-{2-etil-4-[5- (5-isobutil-4-metil-piridin-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1, 3-diol; (S) -1-{2-etil-4-[5- (5-isobutil-4-metil-piridin-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-3- (2-hidroxi-etilamino) -propan2-ol; ( (S) -3-{2-etil-4-[5- (5-isobutil-4-metil-piridin-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -amida de ácido etansulfónico; ácido 3- ( (S) -3-{2-etil-4-[5- (5-isobutil-4-metil-piridin-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propilamino) propiónico; (S) -3- (2-etil-4- (5-[6- (1-etil-propil) -4-metil-piridin2-il]-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-6-metil-fenoxi) -propan-1, 2-diol; N-[ (S) -3- (2-etil-4-{5-[6- (1-etil-propil) -4-metil-piridin-2-il]-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-6-metil-fenoxi) -2-hidroxi-propil]-2hidroxi-acetamida; (S) -3- (2-etil-4-{5-[6- (1-etil-propil) -4-metoxi-piridin-2-il]-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-6-metil-fenoxi) -propano-1, 2-diol; (S) -3- (2-cloro-4- (5-[6- (1-etil-propil) -4-metoxi-piridin-2-il]-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-6-metil-fenoxi) -propano-1, 2-diol; N-[ (S) -3- (2-etil-4-{5-[6- (1-etil-propil) -4-metoxipiridin-2-il]-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-6-metil-fenoxi) -2-hidroxi-propil]-2hidroxi-acetamida; N-[ (S) -3- (4-{5-[6- (1-etil-propil) -4-metoxi-piridin-2-il]-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-2, 6-dimetil-fenoxi) -2-hidroxi-propil]-2hidroxi-acetamida; N-[ (S) -3- (2-cloro-4-{5-[6- (1-etil-propil) -4-metoxipiridin-2-il]-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-6-metil-fenoxi) -2-hidroxi-propil]-2hidroxi-acetamida; N-
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