Derivados de quinazolina para inhibir el crecimiento de células cancerosas y método para la preparación de los mismos.

Derivado de quinazolina de formula (1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

en la que,

R1 es alquenilo C2-6 o alquinilo C2.6 que esta opcionalmente sustituido con X;

R2 es hidrogeno o alquilo C1_6; R3 es alquilo Cla o dialquilamino C1-6;

._Yes -(CR11 2)

,siendo R11 y R12 cada uno independientemente hidrOgeno, halOgeno, hidroxilo, alcoxilo Cl.6, alquilfio alquilsulfinilo Cla, alquilsulfonilo Cte, alcanoilo C1-6, alcoxicarbonilo Cla; o R11 o R12 puedefusionarse con R2 para formar un anillo no aromatico de 4 a 8 miembros junto con el carbono y el nitr6genoal que estan unidos;

R4 es hidrageno, Nor, cloro, metoxilo, etoxilo, metoxietoxilo, metoxipropoxilo, etilsulfanilo,ciclopropilmetoxilo, ciclopenfiloxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, 2-fluoroetoxilo, N,N-dimetilamino omorfolinopropoxilo o;

R6 es fenilo, 1-fenil-etilo, 3-etinil-fenilo, 1-penta o 2,4-dieni1-1H-indazol-5-ilo opcionalmente susfituido conR15, siendo R15 cada uno independientemente halogen°, alquilo Cla o fenilo, bencilo, benciloxilo,fenilcarbamoilo, opcionalmente sustituido con R16, en el que R16 es nitro, alquilo C1-6 o alcoxilo Cia;n es un nOmero entero en el interval° de 1 a 4;

p es 0, en el que R5 no es nada y R6 esta directamente unido a -NH; y

X es halogen°, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-6, alcoxilo C16, dialquilamino Cia, alquilsulfinilo chs,alquilsulfonilo aka alquiloxicarbonilo C1-6 o fenilo.

Derivados de quinazolina para inhibir el crecimiento de células cancerosas y método para la preparación de los mismos Campo de la invención La presente invención se refiere a un derivado de quinazolina novedoso y a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para inhibir el crecimiento de células cancerosas, a un método para la preparación del mismo y a una composición farmacéutica que comprende el mismo como principio activo.

Antecedentes de la invención La mayoria de los fármacos tradicionales para tratar cánceres, por ejemplo, taxanos tales como paclitaxel y

docetaxel; alcaloides de la vinca tales como vincristina, vinblastina y vinorelbina; antraciclinas tales como daunomicina y doxorubicina; camptotecinas tales como topotecán, ¡rinatecán; actinomicina; y etopósido se basan en citotoxicidad selectiva, pero tal selectividad contra células cancerosas ha sido insatisfactoria al provocar muchos efectos secundarios.

Para superar tal problema, recientes estudios se han centrado en dianas especificas a nivel molecular en la célula para maximizar el efecto terapéutico de un agente anticancerígeno sin provocar efectos secundarios adversos.

En células, hay muchos sistemas de transducción de señales, que están vinculados funcionalmente entre si para controlar la proliferación, el crecimiento, la metástasis y la apoptosis de células. Un fallo del sistema de control

intracelular por influencias genéticas y ambientales puede provocar una destrucción o amplificación anómala del

sistema de transducción de señales de modo que se produce la posibilidad de generación de células tumorales.

Las proteinas tirosina cinasas desempeñan papeles importantes en tal regulación celular, y se ha observado su mutación o expresión anómala en células cancerosas. La proteína tirosina cinasa es una enzima que cataliza el

transporte de grupos fosfato desde ATP a tirosinas ubicadas en el sustrato proteico. Muchas proteinas receptoras de factores de crecimiento funcionan como tirosina cinasas transportando señales celulares. La interacción entre factores de crecimiento y sus receptores controla normalmente el crecimiento celular, pero una transducción de señales anómala provocada por la mutación o sobreexpresión de cualquiera de los receptores puede inducir células tumorales o cánceres.

Las proteínas tirosina cinasas se han clasificado en muchas familias en cuanto a factores de crecimiento, y se han estudiado intensamente tirosina cinasas receptoras de EGF (EGFR) relacionadas con factores de crecimiento de células epiteliales (EGF) . Una tirosina cinasa EGFR está compuesta por un receptor y una tirosina cinasa, y

suministra señales extracelulares al núcleo celular a través de la membrana celular. Las tirosina cinasas EGFR se clasifican por sus diferencias estructurales en EGFR (Erb-B1) , Erb-B2, Erb-B3, Erb-B4, y todos los miembros anteriores pueden formar un complejo de suministro de señales de homodimero o heterodimero. Además, se observa a menudo sobreexpresión de más de un miembro de los homodímeros mencionados anteriormente en células malignas.

Por tanto, se ha considerado que la inhibición de tirosina cinasas EGFR mutadas o sobreexpresadas es útil para tratar tumores, y se han desarrollado muchos fármacos para lo mismo, por ejemplo, Gefitinib, Erlotinib, Carnertinib, Lapatinib.

Las publicaciones de patente internacional WO 96/033981, WO 96/033979, WO 97/038994 y WO 96/033980 dan a conocer cada una un derivado de quinazolina sustituido con un grupo alcoxialquilamino o alquilaminoalcoxilo, las publicaciones de patente internacional WO 97/030034 y WO 96/016960 dan a conocer cada una quinazolina sustituida con arilo heteroarilo, y las publicaciones de patente internacional WO 2003/040109 y WO 2003/040108

dan a conocer compuestos que tienen sustituyentes de aminoalcoxilo en la posiCión 5 de la quinazolina (la nomenclatura de la quinazolina es según una referencia [J.A. Joule, Chapman & Hall, Heterocyclic chemistr y , 3' ed., 189]) .

La publicación de patente internacional WO 95/019970 y las patentes estadounidenses 5.654.307 y 5.679.683 dan a conocer cada una diversos compuestos de heteroarilo tricíclicos, las publicaciones de patente internacional WO

99/006396, WO 99/006378, WO 97/038983, WO 2000/031048, WO 98/050038, WO 99/024037 y WO 2000/006555, y la patente europea 787722 dan a conocer cada una compuestos de quinazolina que inhiben la tirosina cinasa irreversiblemente, la patente estadounidense 6.225.318, las patentes europeas 0387063 y 01292591, Y las publicaciones de patente internacional WO 2001/098277, WO 2003/045939 y WO 2003/049740 dan a conocer cada una compuestos que tienen diversos sustituyentes de alquenilo o alquinilo en la posición 6 de la quinazolina.

Además, las publicaciones de patente internacional WO 98/043960, WO 2000/018761, WO 2001/047892, WO 2001/072711, WO 2003/050090, WO 99/09016, WO 2000/018740 y WO 2000/66583 dan a conocer compuestos de 3-cianoquinolina, las publicaciones de patente internacional WO 98/002434, WO 98/002437, WO 99/035132, WO 99/035146, WO 2001/004111 y WO 2002/002552 dan a conocer cada una diversos compuestos de quinazolina sustituidos con furano que tienen diversos sustituyentes de sulfonalquilamino, y las publicaciones de patente internacional WO 2003/053466 y WO 2001/094353 dan a conocer compuestos de tienopirimidina específicos. Se dan a conocer también derivados de 4-amino~6-amido-quinazolina estructuralmente diferentes en los documentos W097/30034 A1; WO 02/68396 A1; US 2002/082270 A1; EP-A1-0602851; W099/09016A1 y R. Albushat el al., European Journal of Medicinal Chemistr y vol. 39, 2004 págs. 1001-1011.

Además, las publicaciones de patente internacional WO 2001/012227, WO 20041014386, WO 2004/035057 y WO 2001/076586 dan a conocer diversos métodos para tratar tumores que emplean fármacos especificas que interaccionan con tirosina cinasa EGFR en combinación con radioterapia.

Sin embargo, los derivados de quinazolina convencionales mencionados anteriormente tienen que tomarse en una dosis grande para los tratamientos previstos, lo que provoca efectos secundarios tales como diarrea y erupción cutánea. Por consiguiente, sigue habiendo una necesidad de desarrollar un fármaco eficaz que no provoque efectos secundarios adversos.

Sumario de la invención Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar un derivado de quinazolina novedoso que inhibe selectivamente el crecimiento de células cancerosas provocado por factor de crecimiento epitelial sin ningún efecto secundario, y un método para la preparación del mismo.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de células cancerosas que comprende el derivado de quinazolina como principio activo.

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de fórmula (1) o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo:

(1)

en la que,

R1 es alquenilo C2..6 o alquinilo C2-6 que está opcionalmente sustituido con X;

R' es hidrógeno o alquilo C, <l; R' es alquilo C'<l o dialquilamino C'<l-alquilo C, <l;

y es _ (CR"R12) _, siendo R" y R12 cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo C'<l, alquiltio C'<l, alquilsulfinilo C'<l, alquilsulfonilo C'<l, alcanoilo C <l, alcoxicarbonilo C, <l; o R" o R12 puede fusionarse '

con R2 para formar un anillo no aromático de 4 a 8 miembros junto con el carbono y el nitrógeno al que están unidos;

R4

es hidrógeno, fiúor, cloro, metoxilo, etoxilo, metoxietoxilo, metoxipropoxilo, etilsulfanilo, ciclopropilmetoxilo, ciclopentiloxilo, 2, 2, 2-trifiuoroetoxilo, 2-fiuoroetoxilo, N, N-dimetilamino o morfolinopropoxilo o;

R6 es fenilo, 1-fenil-etilo, 3-etinil-fenilo, 1-penta o 2, 4-dienil-1H-indazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R15, siendo R15 cada uno independientemente halógeno, alquilo Cl..6 o fenilo, bencilo, benciloxilo, fenilcarbamoílo, opcionalmente sustituido con R16 , en el que R16 es nitro, alquilo Cl-6 o alcoxilo Cl-6;

n es un número entero en el intervalo de 1 a 4;

p es O, en el que R5 no es nada y R6 está directamente unido a -NH; y

X es halógeno, nitro, ciano, trifiuorometilo, alquilo C'<l, alcoxilo C'<l, dialquilamino C'<l, alquilsulfinilo C'<l, alquilsulfonilo C'<l, alquiloxicarbonilo C'<l o fenilo.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el compuesto tal como se definió anteriormente, en el que R1 es vinilo, ciclopentenilo, 2-fenilvinilo, 2 metilvinilo, 2, 2-dimetilvinilo, 1-metilvinilo, 2-feniletinilo, 2-metiletinilo,... [Seguir leyendo]

1. Derivado de quinazolina de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

(1)

en la que,

R' es alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 que está opcionalmente sustituido con X;

R' es hidrógeno o alquilo CH; R' es alquilo C'-6 o dialquilamino CH-alquilo CH; y es _ (CR"R12) -, siendo R" y R12 cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo C, .

6, alquiltio CH. alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6. alcanoílo C1-6. alcoxicarbonilo C1-6; o R11 o R12 puede fusionarse con R2 para formar un anillo no aromático de 4 a 8 miembros junto con el carbono y el nitrógeno al que están unidos;

R' es hidrógeno, flúor, cloro, metoxilo, etoxilo, metoxietoxilo, metoxipropoxilo, etilsulfanilo, ciclopropilmetoxilo, ciclopentiloxilo, 2, 2, 2-trifluoroetoxilo, 2-fluoroetoxilo, N, N-dimetilamino o morfolinopropoxilo o;

R6

es fenilo, Henil-etilo, 3-etinil-fenilo, 1-penta o 2, 4-dienil-1 H-indazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R15 R15

, siendo cada uno independientemente halógeno, alquilo C1-6 o fenilo, bencilo, benciloxilo, fenilcarbamoílo, opcionalmente sustituido con R16, en el que R16 es nitro, alquilo C1-6 o alcoxilo C1-6;

n es un número entero en el intervalo de 1 a 4;

pes 0, en el que RS no es nada y R6 está directamente unido a -NH; y X es halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C-6, alcoxilo CH, dialquilamino CH, alquilsulfinilo C'-6,

'

alquilsulfonilo CH, alquiloxicarbonilo CH o fenilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es vinilo, ciclopentenilo, 2-fenilvinilo, 2-metilvinilo, 2, 2dimetilvinilo, 1-metilvinilo, 2-feniletinilo, 2-metiletinilo, 2- (bromometil) vinilo, 2- (dimetilaminometil) vinilo, 2 (morfolinometil) vinilo o 2- (4-metilpiperazinilmetil) vinilo;

R' es hidrógeno, metilo o etilo, R' es metilo, etilo o 3- (N, N-dimetilamino) propilo;

R' es hidrógeno, flúor, cloro, metoxilo, etoxilo, metoxietoxilo, metoxipropoxilo, etilsulfanilo, ciclopropilmetoxilo, ciclopentiloxilo, 2, 2, 2-trifluoroetoxilo, 2-fluoroetoxilo, N, N-dimetilamino, morfolinopropoxilo o 1-metilpiperidin-4-ilmetoxilo;

R6

es Henil-etilo, 3-etinil-fenilo, bifenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 3-cloro-4- (3-fluoro-benciloxi) -fenilo, 3-metil4- (6-metil-piridin-3-iloxi) -fen ilo, 4-[2- (6, 7-d imetoxi-3 , 4-dih idro-1 H -isoquinoli n-2-iI) -etil]-fenilo, N-fenilbenzamid-4-ilo, 3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilo, 3-cloro-4- (piridin-3-ilmetoxi) -fenilo, 3-cloro-4- (6-metilpiridin-2-i Imetoxi) -fenilo, 3-cloro-4- (piridin-4-ilmetoxi) -fenilo, 3-metil-4- (piridin-2 -ilmetoxi) -fenilo, 1-piridin-2ilmetil-1 H-indazol-5-ilo, 1- (3-fluoro-bencil) -1 H-indazol-5-ilo, 1-penta-2, 4-dienil-1 H-indazol-5-ilo, 3-cloro-4- (2fluoroetoxi) -fenilo, 2-metil-1 H-indol-5-ilo o 1-bencil-1 H-indazol-5-ilo;

R12

y es _ (CR"R12) _, siendo R" y cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, carboxialquilo C, .3, alcoxilo CH, alquiltio CH, alquilsulfinilo C'-6, alquilsulfonilo CH, alcanoílo CH ,

o R11 o R12 R2

alcoxicarbonilo Cl -6; puede fusionarse con para formar un anillo no aromático de 4 a 8 miembros junto con el carbono y el nitrógeno al que están unidos;

n es un número entero en el intervalo de 1 a 4; Y

pes 0, en el que RS no es nada y R6 está directamente unido a -NH.

3. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

N - ( { 4-[3-010ro-4- (3-fiuo ro-be n cilox i) -fe n i la m i no J -qu i nazo I i n -6 -i Ica rba mo i I}-meti I) -acri la mida; (2S) -2-acriloilamino-N-{4-[3-cloro-4- (3-fiuoro-benciloxi) -fenilaminoJ-quinazolin-6-il}-4-metanosulfanil

butiramida;

(4-[3-cloro-4- (3-fiuoro-benci loxi) -fenilamino J-quinazoli n-6-il}-amida del ácido 1-acri loil-pirrolidin-2-carboxilico; N- (2-{4-[3-cloro-4- (3-fiuoro-benciloxi) -fenilaminoJ-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil) -acrilamida; (2-{4-[3-cloro-4- (3-fiuoro-benciloxi) -fenilaminoJ-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil) -amida del ácido 3-fenil

propionílico;

(2-{4-[3-cloro-4- (3-fiuoro-benciloxi) -fenilaminoJ-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil) -amida del ácido hexa-2, 4

dienonílico;

(2-{4-[3-cloro-4- (3-fiuoro-benciloxi) -fen ilamino J-quinazolin-6-i Icarba moil}-etil) -amida del ácido ciclopent-1-en

carboxílico;

N- (2-{4-[3-cloro-4- (3-fiuoro-benciloxi) -fenilaminoJ-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil) -3-fenil-acrilamida; (2-{4-[3-cloro-4- (3-fiuoro-benciloxi) -fenilaminoJ-quinazolin-6-ilearbamoil}-etil) -amida del ácido but-2-inoilico; (2-{4-[3-c1ºro-4- (3-fiuoro-benciloxi) -fenilaminoJ-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil) -amida del ácido but-2

enonilico;

(2-{4-[3-cloro-4- (3-fiuoro-benciloxi) -fenilaminoJ-quinazoIin-6-ilcarbamoil}-etil) -amida del ácido 3-metil-but-2

enonílico;

N- (2-{4-[3-cloro-4- (3-fiuoro-benciloxi) -fenilaminoJ-quinaz0Iin-6-ilearbamoil}-etil) -2-metil-acrilamida; N- (2-{4-[3-cloro-4- (3-fiuoro-benciloxi) -fenilaminoJ-quinazolin-6-ilearbamoil}-propil) -acrilamida; N- (2-{4-[3-metil-4- (6-metil-piridin-3-iloxi) -fenilaminoJ-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil) -acrilamida; N-{2-[4- (3-cloro-4-fiuoro-fenilamino) -quinazolin-6-ilearbamoiIJ-etil}-acrilamida; (2 -{ 4-[3-cloro-4- (3-fiuoro-benciloxi) -fe nilamino J-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil) -amida del ácido 4-bromo-but -2

enonílico;

(2-{4-[3-cloro-4- (3-fiuoro-benciloxi) -fenilaminoJ-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil) -amida del ácido 4-dimetilaminobut-2-enonilico;

(2-{4-[3-cloro-4- (3-fiuoro-benciloxi) -fenilaminoJ-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil) -amida del ácido 4-morfolin-4-ilbut-2-enonilico;

(2-{4-[3-cloro-4- (3-fiuoro-benciloxi) -fenilaminoJ-quinazoIin-6-ilcarbamoil}-etil) -amida del ácido 4- (4-metilpiperazin-1-il) -but-2-enonilico;

(2-{4-[3-cloro-4- (3-fi uoro-benciloxi) -fenilami no J-quinazolin-6-ilearbamoil}-etil ) -amida del ácido 4-[ (2 -hidroxiletil) -metil-aminoJ-but-2-enonilico;

(2-{4-[3-cloro-4- (3-fiuoro-benciloxi) -fenilaminoJ-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil) -amida del ácido 4- (2metanosulfonil-etilamino) -but-2-enonílico;

N-{2-[4- (2 -metil-1 H-i ndol-5-ilami no) -qu inazolin-6-ilcarbamoiIJ-eti I}-acrilamida; N-{2-[4- (1-fenil-etilamino) -quinazolin-6-ilcarbamoiIJ-etil}-acrilamida; N-[2 - ( 4-{ 4-[2 - (6, 7 -dimetoxi-3, 4-dihidro-1 H-isoquinol in-2 -il ) -etiIJ-fenilamino }-quinazolin-6-ilcarbamoil-etiIJ

acrilamida;

N -{2 -[4- ( 1-bencil-1 H-imidazol-5-ilamino) -q uinazoli n-6-ilcarbamoiIJ-etil) -acrilamida; 4-[6- (3-acriloilamino-propionilamino) -quinazolin-4-ilaminoJ-N-fenil-benzamida; N-{2-[4- (bifenil-4-ilamino) -quinazolin-6-ilcarbamoiIJ-etil) -acrilamida;

N -{2 -[4-[3-clo ro-4- (3-fiuoro-ben ci lox i) -fen i la m i no J -7- (3-me rfol i n -4 -i1-P ropox i ) -q u i n azoli n-6-i lea rba m oiIJ -eti I)

acrilamida;

4. acriloilamino-N-{4-[3-cloro-4- (3-fiuoro-benciloxi) -fenilaminoJ-quinazolin-6-il}-butiramida;

4. acriloilamino-N-[4- (3-cloro-4-fiuoro-fenilamino) -quinaz0Iin-6-il]-butiramida; 4-acriloilamino-N-{4-[3-metil-4- (6-metil-piridin-3-iloxi) -fenilamino]-quinazolin-6-il}-butiramida; N- (2-{4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil) -acrilamida; N- (2-{4-[3-cloro-4- (piridin-3-ilmetoxi) -fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil) -acrilamida; N -[2- ({4-[3-cl o ro-4 - (3-fi u oro-b en cil ox i ) -f en ila mi no ]-q u i nazol i n -6-il) -metil-ca rba mo il) -e til]-acri I a m id a; N-[2- ( {4-[3-clo ro-4- (3-fiuo ro-ben ci lox i) -fen i la mi no ]-q u i nazol i n -6-i I}-e tiI-ca rbamo i I ) -eti I]-a cri I am ida; N -{2 -[ {4-[3-cl o ro-4- (3-fiuo ro-ben cilo x i) -fen i I am i no ]-q u i n azol i n -6-i I}- (3-d i me tila m i n 0-p ropil) -carbamoi I]-eti I}

acrilamida;

N- (2-{4-[3-cloro-4- (3-fiuoro-benciloxi) -fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil) -N-metil-acrilamida; N- (2-{4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil) -N-metil-acrilamida; N- (2-{4-[3-cloro-4- (6-metil-piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil) -acrilamida; (4-[3-cloro-4- (pi ridin-2-ilmetoxi) -fenilamino ]-q u inazolin-6-il}-amida del ácid o (2S) -1-acriloil-pirrolidin-2

carboxílico;

{4-[3-cloro-4- (piridin-2 -ilmetoxi) -fenilamino ]-7 -metoxi-quinazol in-6-il}-amida del ácido (2S) -1- ( 1-oxo-butin-2il) -pi rrolidin-2 -carboxíli co {4-[3-cloro-4- (6-metil-pirid in-2-ilmetoxi) -fenilami no ]-q uinazolin-6-il}-amida del ácido (2S) -1-acri loi I-pi rrolidin-2

carboxiJico;

éster (3R , 5 S) -1 -a cri lo i 1-5-{ 4-[3-clo ro-4- (pirid i n-2 -i I m etox i) -fe n i lam i no ]-q u i nazol i n-6-i I ca rbam oi I}-pi rrol idi n -3ilieo del ácido acético;

{4-[3-cloro-4- (plndin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S, 4R) -1-acriloil-4-hidroxil

pirrolidin-2-carboxílico;

(4-[3-cloro-4- (piridin-2 -ilmetoxi) -fenilamino ]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S , 4R) -1-acriloil-4-etils ulfanil

pirrolidin-2-carboxilico;

{4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S, 4R) -1-acriloil-4-dimetilamino

pirrolidin-2-carboxílico;

{4-[3-clo ro-4- (pi ridin-3-ilmetoxi) -fen ilamino ]-q uinazolin-6-il}-amida carboxílico; del ácido (2S) -1-acriloi l-pirrolidin-2

{4-[3-cloro-4- (piridin-4-ilmetoxi) -fenilami no ]-q uinazol in-6-il}-amida carboxílico; d el ácido (2S) -1-acriloil-pirrolidin-2

2. (1-acriloil-pirrolidin-2-il) -N-{4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-quinazolin-6-il}-acetamida; {4-[3-cloro-4- (pirid in-2-i Imetoxi) -fen ilamino ]-q uinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acri loi I-pirrolid in-3-carboxílico; {4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-piperidin-4-carboxílico; {4-[3-meti 1-4- (6-metil-pirid in-3-iloxi) -fenilamino ]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S) -1-acriloil-pirrolidin-2

carboxílico;

[4- (3-etinil-fenilamino) -quinazolin-6-il]-amida del ácido (2S) -1-acriloil-pirrolidin-2-carboxllico; [4- (3-cloro-4-fiuoro-fenilamino) -quinazolin-6-il]-amida del ácido (2S) -1-acriloil-pirrolidin-2-carboxilico; {4-[3-clo ro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino ]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S, 4R) -1-acriloil-4-etanosulfonil

pirrolidin-2-carboxílico;

{4-[3-cloro-4- (pi ridin-2-ilmetoxi) -fenilamino ]-q uinazolin-6-il}-amida del ácido (2S, 4R) -1-acriloil-4-metoxi

pi rrolidin-2-carboxílico;

{4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-piperidin-3-carboxilico; {4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-azetidin-3-carboxilico;

{4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-piperidin-2-carboxílico;

{4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino ]-7 -fluoro-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S) -1-acriloil-pirrolidin

2. carboxílico;

{4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S) -1-acriloil-pirrolidin

2. carboxílico;

N- (2-{4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino ]-7 -metoxi-q uinazolin-6-ilcarbamoil}-etil) -acrilam"da;

{7 -metoxi-4-[3-metil-4- (pi ridin-2-ilmetoxi) -fenilamino ]-q uinazolin-6-il}-amida del ácido (2S) -1-acriloil-pirrolidin

2. carboxílico;

2. ( 1 -a cri Ioi1-pirro lid i n -2 -i1) -N-{4-[3-cloro-4- (pi rid i n-2-i1metoxi) -fe n i lam i n o ]-7 -m etox i-qu i n az01 i n-6-i I }-acetam ida; {4-[3-cloro-4- (piridi n-2-ilmetoxi) -feni lamino]-7 -etoxi-quinazolin-6-i I}-amida del ácido (2S) -1-acriloil-pirrolidi n-2

carboxílico;

{4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-7-etilsulfanil-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S) -1-acriloil

pirrolidin-2-carboxílico;

{4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S) -1acriloil-pirrolidin-2-carboxílico;

{4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino ]-7 -ciclopentiloxi-quinazoli n-6-il}-amida del ácido (2S ) -1-acriloil

pirrolidin-2-carboxílico;

N- (2-{4-[3-cloro-4- (piridin-4-ilmetoxi) -fenilamino]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil) -acrilamida;

{4-[3-clo ro-4- (piridi n-2 -ilmetoxi) -feni lamino ]-7 -metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S) -1- ( 4-dimetilamino buten-2-oil) -pirrolidin-2-carboxílico; {7 -cloro-4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilami no]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S) -1-acriloil-pi rrolidin-2

carboxílico;

{7-fluoro-4-[3-metil-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S) -1-acriloil-pirrolidin

2. carboxílico;

N- (2-{7-fluoro-4-[3-metil-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamin0]-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil) -acrilamida;

{4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fen ilamino ]-7 -metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S) -1-acriloil-2, 5dihidro-1 H-pirrol-2-carboxílico;

{4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (4R) -3-acriloil

tiazolidin-4-carboxilico;

{4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-azetidin-2-carboxílico', {4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino ]-7 -metoxi-qui nazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-azetidin-2

carboxílico;

[4-[3-cloro-4- (pi ridin-2-ilmetoxi) -fenilamino ]-7 - (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -qui nazolin-6-il]-amida del ácido (2S) -1

acriloil-pirrolidin-2-carboxílico;

{4-[3-cloro-4- (pi ridin-2-ilmetoxi) -fenilamino ]-7 -dimetilamino-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S ) -1-acriloilpirrolidin-2-carboxilico;

[7-metoxi-4- ( 1-piridin-2-ilmetil-1 H-indazol-5-ilamino ) -quinazolin-6-il]-amida del ácido (2S) -1-acriloil-pi rrolidin

2. carboxílico;

{4-[3-meti 1-4- (pirid in-2-ilmetoxi) -fenilami no]-7 -etoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S ) -1-acriloil-pirrolidin-2

carboxílico;

[4-[3-cloro-4- (pi ridin-2-ilmetoxi) -feni lamino]-7 - (2-fluo ro-etoxi) -quinazol in-6-il]-amida del ácido (2S) -1-acriloil

pirrolidin-2-carboxílico;

(4-[1- (3-fluoro-bencil) -1 H-indazol-5-ilamino]-7 -metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S) -1-acriloil

pirrolidin-2-carboxilico;

(1 R) -N- ( 1-{ 4-[3-cloro-4- (piridin-2 -ilmetoxi) -fenilamino]-7 -metoxi-quinazolin-6-ilca rbamoil}-etil) -acrilamida; (1 S) -N- ( 1-{ 4-[3-cloro-4- (piridin-2-il metoxi) -fenilamino ]-7 -metoxi-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil) -acrilamida;

(1 S) -N- ( 1-{4-[3-cloro-4- (piridi n-2-ilmetoxi ) -fen ilami no ]-7 -metoxi-quinazol in-6-ilcarbamoil}etil) -N-metil

acrilamida;

N- (2-{4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-7-fiuoro-quinazolin-6-ilcarbamoil}-etil) -acrilamida; [7-metoxi-4- (I-penta-2, 4-dienil-l H-indazol-5-ilamino ) -quinazolin-6-il]-amida del ácido (2S) -I-acriloil

pirrolidin·2-carboxílico;

{4-[3-cloro-4- (6-metil-piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S) -I-acriloil

pirrolidin-2-carboxílico;

{4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-7-fiuoro-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-azetidin-2

carboxílico;

{4-[3-cloro-4- ( piridin-2-ilmetoxi) -fenilami no ]-7 -metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-piperidin-2

carboxílico;

{4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-piperidin-4

carboxílico;

{4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloil-pirrolidin-3

carboxilico;

{4-[3-cloro-4- (pi rid in-2-ilmetoxi) -fenilamino ]-7 -etoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido 1-acriloi l-azetidin-2

carboxílico;

{4-[3-cloro-4- (pi ridin-2-ilmetoxi) -fenilami no ]-7 -metoxi-quinazol in-6-il}-a mida del ácido 1-acriloil-azetidi n-3

carboxílico;

N- ( (1 S) -I-{4-[3-cloro-4- ( piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino ]-7 -metoxi-quinazolin-6-ilcarbamoil}-eti I) -N-etil

acrilamida;

{4-[3-cloro-4- (2-fiuoro-etoxi) -fenilami no ]-7 -metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S) -I-acriloil-pi rrolid in-2

carboxílico;

{4-[3-cloro-4- (piridin-3-ilmetoxi) -fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S) -I-acriloil-pirrolidin2-carboxilico; (2S) -2-acriloilamino-N-{4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-butiramida;

N- (2-{4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-ilcarbamoil}-2-fiuoro-etil) -acrilamida; {4-[3-clo ro-4- (pirid in-3-i Imetoxi) -fen ilamino]-7 - ( 1-metil-piperidin-4-i Imetoxi) -quinazolin-6-il}-amida del ácido (2S) -I-acriloil-pirrolidi n-2-carboxílíco;

(1 R) -N - ( 1-{ 4-[3-cI oro-4- (pi rídí n-2 -i I meto xi) -fen i I a m i no ]-7 - (2 -metoxi-etoxi ) -q u i n az 01i n-6-i Icarba mo i I}-e ti1)

acrilamida;

{4-[3-cloro-4- ( piridin-3-ílmetoxí) -fenílamino ]-7 - (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinazolín-6-íl}-amida del ácido (2S) 1-acriloil-pirrolidin-2 -carboxilico; N- ({4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-ilcarbamoil}-metil) -acrilamida N- ({4-[3-cloro-4- (3-fiuoro-benciloxi) -fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-ilcarbamoil}-metil) -acrilamida; (3S) -3-acriloilamino-N-{4-[3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi) -fenilamino]-7-metoxi-quinazolin-6-il}-butiramida; [4-[3-cloro-4- (piridin-2 -ilmetoxi) -fen ilamino ]-7 - (2 -metoxietoxi ) -quinazolin-6-il]-amida del ácido (2S) -I-acriloil

pirrolidin-2-carboxílico;

(1 S) -N-{ 1-