Derivados de pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazina y pirazolo[1,5-a]pirimidina para uso como inhibidores de la proteina quinasa.

Compuesto que tiene la estructura

en el que

R1 es alquilo,

alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos mercapto, nitro, ciano,azido y halo; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo; o cicloalquilo C3-6 si X es N,

R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo,

R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o halo, en el que el alquilo, alquenilo oalquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos mercapto, nitro, ciano, azido o halo,(C) es alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos mercapto, nitro, ciano, azido o halo;

alquenilo, o alquinilo,

n es un número entero de 2 a 6; y

X es CH o N.

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Derivados de pirazolo [1, 5-a] [1, 3, 5] triazina y pirazolo [15-a] primidina para uso como inhibidores de la proteína quinasa

CAMPO DE LA INVENCION

La presente invención se refiere a compuestos químicos que son útiles, por ejemplo, como inhibidores de proteínas quinasas para el tratamiento del cáncer, trastornos neurológicos, trastornos autoinmunes, y otras enfermedades.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

La homeostasis requiere la señalización entre células para coordinar actividades tales como la diferenciación y la proliferación celular. Una señalización inadecuada puede provocar o empeorar patologías del sistema inmunitario, tales como las alergias, las enfermedades autoinmunes y la inflamación, así como enfermedades neurológicas y cardiovasculares. En concreto, el cáncer, la proliferación incontrolada de las células, está claramente asociado con el fallo de la señalización celular normal. La señalización implica con frecuencia la transferencia catalizada de grupos fosforilo a y desde restos serina, treonina, y tirosina en las proteínas como parte de la transducción de señales, una etapa catalizada por enzimas llamadas proteínas quinasas. Por esta razón, los esfuerzos para tratar el cáncer y otras enfermedades han dirigido su atención a la inhibición de las proteínas quinasas. El documento WO-A-2004/104007 describe derivados de pirazolo-quinazolina y su uso como inhibidores de quinasas.

Hasta hace poco no se ha considerado la CK2, una proteína serina/treonina quinasa esencial, como una posible diana en la quimioterapia del cáncer, pero una amplia variedad de cánceres presentan niveles elevados de actividad CK2 que se correlaciona con la agresividad del crecimiento tumoral. Además, la disminución de la actividad CK2, mediante el uso de moléculas pequeñas, sobreexpresión dominante negativa de mutantes quinasa inactivos, métodos anti-sentido, o ARN interferente pequeño, disminuye la proliferación celular, aumenta el nivel de apoptosis en las células cancerosas, y erradica las células de cáncer de próstata humano PC3 procedentes de ratones portadores de tumores. Sin embargo, los inhibidores de C2 existentes, tales como la emodina, las cumarinas, TBB (triazol) , las quinazolinas, DRB y la quercetina, aunque útiles para los estudios de laboratorio, carecen de las cualidades de un agente quimioterapéutico clínicamente útil.

Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de compuestos que inhiban la actividad CK2 para el tratamiento de patologías asociadas con la fosforilación catalizada por esta proteína quinasa.

RESUMEN DE LA INVENCION

Un aspecto de la presente invención proporciona una nueva clase de inhibidores de proteína quinasa basados en compuestos macrocíclicos de pirazolo[1, 5-a][1, 3, 5]triazina y pirazolo[1, 5-a]pirimidina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. También se describen métodos para su utilización, profármacos farmacéuticamente aceptables y metabolitos farmacéuticamente activos. Tales compuestos, profármacos, metabolitos, polimorfos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se denominan colectivamente "agentes".

La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un agente con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

De esta manera, los agentes de la invención y las composiciones farmacéuticas que contienen tales agentes son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades, que incluyen pero no se limitan a aquellas asociados con la proliferación celular incontrolada o no deseada tales como el cáncer, las enfermedades autoinmunes, las enfermedades víricas, las enfermedades fúngicas, los trastornos neurodegenerativos y las enfermedades cardiovasculares.

Los agentes preferentes modulan y/o inhiben la actividad de la proteína quinasa CK2. De esta manera, las composiciones farmacéuticas que contienen tales agentes son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad quinasa, tales como el cáncer.

La invención se refiere en general a compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. También se describen profármacos, metabolitos farmacéuticamente activos y polimorfos.

en la que R1 es alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos mercapto, nitro, ciano,

azido o halo; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo; o cicloalquilo C3-6 si X es N,

R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo;

los grupos R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o halo, en los que el alquilo, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos mercapto, nitro,

ciano, azido o halo,

(C) es un grupo seleccionado de entre alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos mercapto, nitro, ciano, azido o halo; alquenilo, y alquinilo, en el que n = 2-6 X es CH o N.

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

La invención también se refiere a compuestos para su uso en métodos de tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cáncer, las enfermedades autoinmunes, las enfermedades víricas, las enfermedades fúngicas, los trastornos neurodegenerativos y las enfermedades cardiovasculares, que comprende la administración de cantidades eficaces de un agente de la invención a un sujeto que necesita tal tratamiento.

La invención se refiere adicionalmente a compuestos para su uso en métodos de modulación y/o inhibición de la actividad proteína quinasa de CK2 mediante la administración de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto o metabolito del mismo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

A menos que se especifique lo contrario, los términos técnicos del presente documento adoptan sus significados habituales, especialmente aquellos especificados en el Diccionario de Términos Científicos y Técnicos de McGraw-Hill, 6ª edición.

"Alquilo" se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen de 1 a 8 átomos de carbono, mientras que "alquileno" y "alquinilo" se refieren a las correspondientes cadenas que contienen un doble o triple enlace, respectivamente. Los grupos alquilo, alquileno, y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en mercapto, nitro, ciano, azido y halo.

"Heteroarilo" se refiere a anillos aromáticos de 5 y 6 miembros que tienen uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O, y S.

En las formas de realización preferentes de la invención, R1 es arilo, preferentemente arilo sustituido, más preferentemente fenilo sustituido. Se ha descubierto que los compuestos en los que R1 es N-alquil-N-alquilpirrolidinilcarbonil-fenilo (por ejemplo, N-metil-N- (1-metil-pirrolidinil) -carbonil) -fenilo, como en el compuesto 11g) o N-alquil-Nalquilaminoalquilo (por ejemplo, N-metil-N-etilaminoetilo, como en el compuesto 11s) son especialmente útiles. En determinados compuestos preferentes, cada grupo R2 y R3 es hidrógeno, (C) es alquilo, n = 4, y/o X es N.

Los compuestos basados en pirimidina (X = C) y triazina (X = N) de Fórmula (I) son útiles, por ejemplo, para influir en la actividad de las proteínas quinasas. Más concretamente, los compuestos son útiles como agentes antiproliferación, proporcionando así tratamientos contra el cáncer u otras enfermedades asociadas con la proliferación celular mediada por proteínas quinasas.

Los agentes de la invención se pueden preparar mediante los esquemas de síntesis descritos a continuación. Los compuestos basados en triazina de Fórmula (I) , por ejemplo, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1:

La síntesis de tales compuestos comenzó a partir de compuestos diciano (1) . El tratamiento con NaH seguido de formiato de etilo dio derivados de 2-formil-dinitrilo intermedios, que al ser tratados con hidrazina se ciclaron para proporcionar amino-pirazoles sustituidos en la posición 4 (2) . A continuación se trataron los compuestos (2) con etoxicarbonilisotiocianato para formar productos intermedios de tiourea que espontáneamente se ciclaron en condiciones básicas para proporcionar los compuestos (3) .

La bencilación seguida de la cloración de los compuestos (3) da los compuestos (4) y (5) correspondientes. A continuación se sustituyó el grupo cloro de los compuestos (5) por una amina primaria en condiciones moderadas para proporcionar (6) . El tratamiento de los compuestos (6) con mCPBA oxidó los grupos... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la estructura en el que R1 es alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos mercapto, nitro, ciano,

azido y halo; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo; o cicloalquilo C3-6 si X es N, R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo, R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o halo, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos mercapto, nitro, ciano, azido o halo,

(C) es alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos mercapto, nitro, ciano, azido o halo;

alquenilo, o alquinilo, n es un número entero de 2 a 6; y X es CH o N.

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es N.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos mercapto, nitro, ciano, azido y halo, cicloalquilo C3-6, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 es n-Pr, i-Pr, o ciclopropilo opcionalmente sustituido.

5. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 es fenilo.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que el grupo fenilo tiene al menos un sustituyente que es alcoxi, alcoxicarbonilo, o aminocarbonilo.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que el grupo alcoxi es etoxi.

8. Compuesto según la reivindicación 6, en el que el grupo alcoxicarbonilo es etoxicarbonilo.

9. Compuesto según la reivindicación 3, en el que el grupo heteroarilo es piridina.

10. Compuesto según la reivindicación 2, en el que el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en

11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en

(11, 14) 3, 5N-{ciclopropil-pirazolo[1, 5-a][1, 3, 5]triazin-4-il-amino}- (2N, 4N) -fenil-1, 5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11, 14) 3, 5N-{isopropil-pirazolo[1, 5-a][1, 3.5]triazin-4-il-amino}- (2N, 4N) -fenil-1, 5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11, 14) 3, 5N-{n-propil-pirazolo[1, 5-a][1, 3, 5]triazin-4-il-amino}- (2N, 4N) -fenil-1, 5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11, 14) 3, 5N-{pirid-3-il-pirazolo[1, 5-a][1, 3, 5]triazin-4-il-amino}- (2N, 4N) -fenil-1, 5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11, 14) 3, 5N-{ (3-etoxifenil) -pirazolo[1, 5-a][1, 3, 5]triazin-4-il-amino}- (2N, 4N) -fenil-1, 5-diaza-ciclotetradeca-8ºna;

(11, 14) 3, 5N-{ (3-etoxicarbonilfenil) -pirazolo[1, 5-a][1, 3, 5]triazin-4-il-amino}- (2N, 4N) -fenil-1, 5-diazaciclotetradeca-8-ona; (11, 14) 3, 5N-{3- (3-{[metil (1-metilpirrolidin-3-il) amino]carbonil}fenil) -pirazolo[1, 5-a][1, 3, 5]triazin-4-il-amino} (2N, 4N) -fenil-1, 5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11, 14) 3, 5N-{3- (piperazin-1-ilcarbonil) fenil-pirazolo[1, 5-a][1, 3, 5]triazin-4-il-amino}- (2N, 4N) -fenil-1, 5-diazaciclotetradeca-8-ona; (11, 14) 3, 5N-{3-[3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il]carbonil}fenil-pirazolo[1, 5-a][1, 3, 5]triazin-4-il-amino}- (2N, 4N) fenil-1, 5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11, 14) 3, 5N-{4-[ (3-{[3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il]carbonil}fenil) amino]-pirazolo[1, 5-a][1, 3, 5]triazin-4-ilamino}- (2N, 4N) -fenil-1, 5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11, 14) 3, 5N-{4-{[3- ({[2- (dimetilamino) etil]amino}carbonil) fenil]amino}-pirazolo[1, 5-a][1, 3, 5]triazin-4-il-amino} (2N, 4N) -fenil-1, 5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11, 14) 3, 5N-{4- ({3-[ (3-hidroxiazetidin-1-il) carbonil]fenil}amino) -pirazolo[1, 5-a][1, 3, 5]triazin-4-il-amino} (2N, 4N) -fenil-1, 5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11, 14) 3, 5N-{4-[ (3-{[ (3-hidroxiciclobutil) amino]carbonil}fenil) amino]-pirazolo[1, 5-a][1, 3, 5]triazin-4-il-amino} (2N, 4N) -fenil-1, 5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11, 14) 3, 5N-{4-[ (3-{[[2- (dimetilamino) etil] (metil) amino]carbonil}fenil) amino]-pirazolo[1, 5-a][1, 3, 5]triazin-4-ilamino}- (2N, 4N) -fenil-1, 5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11, 14) 3, 5N-{4-[ (3-{[metil (1-metilpiperidin-4-il) amino]carbonil}fenil) amino]-pirazolo[1, 5-a][1, 3, 5]triazin-4-ilamino}- (2N, 4N) -fenil-1, 5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11, 14) 3, 5N-{[ (3-{[3- (dietilamino) pirrolidin-1-il]carbonil}fenil) amino]-pirazolo[1, 5-a][1, 3, 5]triazin-4-il-amino} (2N, 4N) -fenil-1, 5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11, 14) 3, 5N-{[ (3-{[3- (dietilamino) azetidin-1-il]carbonil}fenil) amino]-pirazolo[1, 5-a][1, 3, 5]triazin-4-il-amino} (2N, 4N) -fenil-1, 5-diaza-ciclotetradeca-8-ona; (11, 14) 3, 5N-{{[3- (piperazin-1-ilcarbonil) fenil]amino}-pirazolo[1, 5-a][1, 3, 5]triazin-4-il-amino}- (2N, 4N) -fenil-1, 5diaza-ciclotetradeca-8-ona; y (11, 14) 3, 5N-{4-