Derivados de dioxopiperidinil-ftalimida sustituidos.

Compuesto de fórmula Ia:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

cada W se selecciona independientemente de hidrógeno o deuterio;

cada Y se selecciona independientemente de hidrógeno o deuterio;

cada Z se selecciona independientemente de hidrógeno o deuterio; y

cada miembro de al menos un par de Z unido a un átomo de carbono común es deuterio.

Derivados de dioxopiperidinil-ftalimida sustituidos

Solicitud relacionada Esta solicitud reivindica el beneficio y la prioridad de la solicitud provisional estadounidense n.º 61/114.989, presentada el 14 de noviembre de 2008.

Antecedentes Muchos medicamentos actuales tienen malas propiedades de absorción, distribución, metabolismo y/o excreción (ADME) que impiden su uso más amplio. Las malas propiedades ADME también son una razón principal del fracaso de candidatos farmacológicos en ensayos clínicos. Aunque en algunos casos pueden emplearse tecnologías de formulación y estrategias de profármacos para mejorar determinadas propiedades ADME, a menudo estos enfoques no logran tratar los problemas de ADME subyacentes que existen en muchos fármacos y candidatos farmacológicos. Uno de estos problemas es el metabolismo rápido que provoca que varios fármacos, que de lo contrario serían altamente eficaces en el tratamiento de una enfermedad, se aclaren demasiado rápido del cuerpo. Una posible solución para el aclaramiento del fármaco rápido es la dosificación frecuente o alta para conseguir un nivel plasmático suficientemente alto del fármaco. Sin embargo, esto introduce varios posibles problemas de tratamiento tales como escaso cumplimiento por parte del paciente con el régimen de dosificación, efectos secundarios que se vuelven más agudos con dosis más elevadas y aumento del coste de tratamiento.

En algunos casos seleccionados, se administrará conjuntamente un inhibidor metabólico con un fármaco que se aclara demasiado rápido. Tal es el caso con la clase de fármacos de inhibidores de proteasa que se usan para tratar la infección por VIH. La FDA recomienda que estos fármacos se administren conjuntamente con ritonavir, un inhibidor de la enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) , la enzima normalmente responsable de su metabolismo (véase Kempf, D.J. et al., Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997, 41 (3) : 654-60) . Sin embargo, el ritonavir provoca efectos adversos y se añade a la carga de pastillas para los pacientes con VIH que ya tienen que tomar una combinación de fármacos diferentes. De manera similar, el inhibidor de CYP2D6, quinidina, se ha añadido a dextrometoríano con el fin de reducir el rápido metabolismo mediante CYP2D6 de dextrometoríano en un tratamiento de afección pseudobulbar. Sin embargo, la quinidina tiene efectos secundarios no deseados que limitan enormemente su uso en la posible terapia de combinación (véase Wang, L et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1994, 56 (6 Pt 1) : 659-67; y la etiqueta de la FDA para la quinidina en www.accessdata.fda.gov) .

En general, combinar fármacos con inhibidores del citocromo P450 no es una estrategia satisfactoria para disminuir el aclaramiento del fármaco. La inhibición de la actividad de una enzima de CYP puede afectar al metabolismo y al aclaramiento de otros fármacos metabolizados por la misma enzima. La inhibición de CYP puede provocar que otros fármacos se acumulen en el organismo hasta niveles tóxicos.

Una estrategia posiblemente atractiva para mejorar las propiedades metabólicas de un fármaco es la modificación con deuterio. En este enfoque, se intenta ralentizar el metabolismo mediado por CYP de un fármaco sustituyendo uno o más átomos de hidrógeno por átomos de deuterio. El deuterio es un isótopo seguro, estable, no radiactivo del hidrógeno. En comparación con el hidrógeno, el deuterio forma enlaces más fuertes con carbono. En casos 45 seleccionados, el aumento de la fuerza de enlace conferido por el deuterio puede tener un impacto positivo sobre las propiedades ADME de un fármaco, creando la posibilidad de mejorar la eficacia, seguridad y/o tolerancia del fármaco. Al mismo tiempo, debido a que el tamaño y la forma del deuterio son esencialmente idénticos a los del hidrógeno, no se espera que la sustitución de hidrógeno por deuterio afecte a la selectividad y la potencia bioquímica del fármaco en comparación con la entidad química original que sólo contiene hidrógeno.

A lo largo de los últimos 35 años, se han notificado los efectos de la sustitución por deuterio sobre la velocidad de metabolismo para un porcentaje muy pequeño de fármacos aprobados (véase, por ejemplo, Blake, MI et al, J Pharm Sci, 1975, 64:367-91; Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14:1-40 (“Foster”) ; Kushner, DJ et al, Can J Physiol Pharmacol 1999, 79-88; Fisher, MB et al, Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9:101-09 (“Fisher”) ) . Los resultados 55 han sido variables e impredecibles. Para algunos compuestos la deuteración provocó la disminución del aclaramiento metabólico in vivo. Para otros, no hubo ningún cambio en el metabolismo. Aún otros demostraron un aumento del aclaramiento metabólico. La variabilidad de los efectos del deuterio también ha conducido a los expertos a cuestionar o descartar la modificación con deuterio como una estrategia de diseño de fármacos viable para inhibir el metabolismo adverso (véase Foster en la pág. 35 y Fisher en la pág. 101) .

Los efectos de la modificación con deuterio sobre las propiedades metabólicas de un fármaco no son predecibles ni siquiera cuando los átomos de deuterio se incorporan en sitios conocidos del metabolismo. Sólo preparando y sometiendo a prueba realmente un fármaco deuterado puede determinarse si y cómo diferirá la velocidad del metabolismo de la de su homólogo no deuterado. Véase, por ejemplo, Fukuto et al. (J. Med. Chem. 1991, 34, 287165 76) . Muchos fármacos tienen múltiples sitios en los que el metabolismo es posible. El/los sitio (s) en el/los que se requiere sustitución por deuterio y el grado de deuteración necesario para observar un efecto sobre el metabolismo,

si hay alguno, serán diferentes para cada fármaco.

Esta invención se refiere a derivados dioxopiperidinil-ftalimida sustituidos novedosos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de esta 5 invención y el uso de tales composiciones en métodos de tratamiento de enfermedades y estados que se tratan beneficiosamente mediante un agente inmunomodulador.

La lenalidomida, conocida químicamente como o bien 3- (4-amino-1, 3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il) -2, 6piperidindiona o bien 3- (4-amino-1-oxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) piperidin-2, 6-diona, y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, se describen como agentes inmunomoduladores. Se ha mostrado que la lenalidomida inhibe la secreción de citocinas proinflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y aumenta la secreción de citocinas antiinflamatorias en animales y seres humanos. La disminución de los niveles de TNF-α es una estrategia terapéutica valiosa para el tratamiento de muchas enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunológicas y malignas (publicación PCT WO 98/03502) . Se ha demostrado que la lenalidomida es útil en el

tratamiento de anemia debido a síndromes mielodisplásicos asociados con una anomalía citogénica de deleción de 5q, así como en el tratamiento de mieloma múltiple cuando se usa en combinación con dexametasona (http://www.fda.gov/cder/foi/label/2006/021880s001.pdf) .

La lenalidomida también se encuentra en ensayos clínicos, sola o en combinación con otros agentes terapéuticos,

para el tratamiento de linfoma no Hodgkin; carcinoma de tiroides papilar y folicular; cáncer de próstata; leucemia linfocítica crónica, amiloidosis, síndrome de dolor regional complejo tipo I, melanoma maligno, radiculopatía, mielofibrosis, glioblastoma, gliosarcoma, gliomas malignos, leucemia mielógena, neoplasia de células plasmáticas que no responde al tratamiento, leucemia mielomonocítica crónica, linfoma folicular, melanoma de cuerpos ciliares y crónico, melanoma del iris, melanoma interocular recurrente, melanoma de extensión extraocular, tumores sólidos,

linfoma de células T, linfoma eritroide, leucemia monoblástica y monocítica; leucemia mieloide, tumor cerebral, meningioma, tumores de la médula espinal, cánceres de tiroides, linfoma de células del manto, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de células renales, mielofibrosis, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma de células grandes y macroglobulinemia de Waldenstrom.

La lenalidomida se asocia con posibles toxicidades significativas, que incluyen defectos de nacimiento en seres humanos; neutropenia; trombocitopenia; trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. Véase (http://www.fda.gov/cder/foi/label/2006/021880s001.pdf) . Una mayoría de pacientes que tomaban lenalidomida requirieron un retraso o reducción de la dosis durante ensayos clínicos debido a... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula Ia:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada W se selecciona independientemente de hidrógeno o deuterio;

cada Y se selecciona independientemente de hidrógeno o deuterio; cada Z se selecciona independientemente de hidrógeno o deuterio; y

cada miembro de al menos un par de Z unido a un átomo de carbono común es deuterio.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que W1, W2 y W3 son iguales.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que W1, W2 y W3 son simultáneamente hidrógeno. 20

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Z1, Z2, Z3 y Z4 son simultáneamente deuterio.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que cada Y es simultáneamente deuterio. 25

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

compuesto 102a,

compuesto 104a,

compuesto 105a,

compuesto 106a,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el compuesto comprende menos del 25% del otro enantiómero.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el compuesto comprende menos del 5%

del otro enantiómero. 10

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el compuesto comprende menos del 2% del otro enantiómero.

10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el compuesto tiene una incorporación de 15 deuterio de al menos el 90% en cada átomo de deuterio designado.

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el compuesto tiene una incorporación de deuterio de al menos el 97% en cada átomo de deuterio designado.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que cualquier átomo no designado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural.

13. Composición farmacéutica libre de pirógenos que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y un portador farmacéuticamente aceptable. 25

14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un estado seleccionado de síndromes mielodisplásicos, mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin; carcinoma de tiroides papilar y folicular; cáncer de próstata; leucemia linfocítica crónica, amiloidosis, síndrome de dolor regional complejo tipo I, melanoma maligno, radiculopatía, mielofibrosis, glioblastoma, gliosarcoma, gliomas 30 malignos, leucemia mielógena, neoplasia de células plasmáticas que no responde al tratamiento, leucemia mielomonocítica crónica, linfoma folicular, melanoma de cuerpos ciliares y crónico, melanoma del iris, melanoma interocular recurrente, melanoma de extensión extraocular, tumores sólidos, linfoma de células T, linfoma eritroide, leucemia monoblástica y monocítica; leucemia mieloide, tumor cerebral, meningioma, tumores de la médula espinal, cánceres de tiroides, linfoma de células del manto, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovario,

cáncer de próstata, cáncer de células renales, mielofibrosis, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma de células grandes o macroglobulinemia de Waldenstrom.

15. Compuesto para su uso según la reivindicación 14, en el que la enfermedad se selecciona de síndromes mielodisplásicos o mieloma múltiple.