Derivados de difluorofenol y su uso.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

U, V y W forman, conjuntamente, un grupo de fórmula *-CH≥CH-CH

Derivados de difluorofenol y su uso La presente invención se refiere a nuevos derivados de difluorofenol, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular para el tratamiento y/o la prevención de 5 enfermedades cardiovasculares.

Uno de los sistemas de transmisión celular más importantes en células de mamífero es el monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) . Junto con el monóxido de nitrógeno (NO) , que se libera del endotelio y que transmite señales hormonales y mecánicas, forma el sistema NO/GMPc. Las guanilatociclasas catalizan la biosíntesis de GMPc a partir de trifosfato de guanosina (GTP) . Los representantes conocidos hasta ahora de esta familia se pueden dividir tanto 10 por características estructurales como por el tipo de los ligandos en dos grupos: las guanilatociclasas en forma de partículas, estimulables mediante péptidos natriuréticos y las guanilatociclasas solubles estimulables mediante NO. Las guanilatociclasas solubles están compuestas de dos subunidades y contienen, con mucha probabilidad, un hemo por heterodímero que es una parte del centro regulador. Esto tiene una importancia clave para el mecanismo de activación. El NO se puede unir al átomo de hierro del hemo y aumentar de este modo claramente la actividad de 15 la enzima. Por el contrario, las preparaciones sin hemo no se pueden estimular mediante NO. También el monóxido de carbono (CO) está en disposición de actuar en el átomo central del hierro del hemo, siendo la estimulación por CO claramente menor que la del NO.

Mediante la formación de GMPc y la regulación resultante de esto de fosfodiesterasas, canales iónicos y proteincinasas, la guanilatociclasa desempeña un papel determinante en diferentes procesos fisiológicos, 20 particularmente en la relajación y proliferación de células de músculo liso, la agregación y adhesión plaquetaria y la transmisión neuronal de señales así como en afecciones que se basan en una alteración de los procesos que se han mencionado anteriormente. En condiciones fisiopatológicas, el sistema NO/GMPc puede estar suprimido, lo que puede conducir, por ejemplo, a un aumento de la presión sanguínea, a una activación de las plaquetas, una proliferación celular aumentada, disfunción endotelial, aterosclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, 25 trombosis, apoplejía e infarto de miocardio.

Una posibilidad de tratamiento independiente de NO que tiene como fin la influencia en la ruta de señal de GMPc en organismos para tales afecciones es un enfoque prometedor a causa de la elevada eficacia esperada y los reducidos efectos secundarios.

Para la estimulación terapéutica de la guanilatociclasa soluble hasta ahora se han usado exclusivamente 30 compuestos como nitritos orgánicos, cuyo efecto se basa en NO. Éste se forma mediante bioconversión y activa la guanilatociclasa soluble mediante ataques en el átomo central del hierro del hemo. Además de los efectos secundarios, la generación de tolerancia pertenece a las desventajas determinantes de esta forma de tratamiento.

En los últimos años se han descrito algunas sustancias que estimulan la guanilatociclasa soluble directamente, es decir, sin liberación previa de NO, como, por ejemplo, 3- (5'-hidroxi-metil-2'-furil) -1-bencilindazol [YC-1, Wu y col., 35 Blood 84 (1994) , 4226; Mülsch y col., Br. J. Pharmacol. 120 (1997) , 681], ácidos grasos [Goldberg y col., J. Biol. Chem. 252 (1977) , 1279], hexafluorofosfato de difenilyodonio [Pettibone y col., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985) , 307], isoliquiritigenina [Yu y col., Br. J. Pharmacol. 114 (1995) , 1587], así como distintos derivados de pirazol sustituidos (documentos WO 98/16223, WO 98/16507 y WO 98/23619) .

Los estimuladores que se han descrito anteriormente de la guanilatociclasa soluble estimulan la enzima 40 directamente a través del grupo hemo (monóxido de carbono, monóxido de nitrógeno o hexafluorofosfato de difenilyodonio) mediante interacción con el centro de hierro del grupo hemo y un cambio conformacional resultante a partir de esto, que conduce al aumento de la actividad enzimática [Gerzer y col., FEBS Lett. 132 (1981) , 71] o a través de un mecanismo dependiente de hemo que es independiente de NO pero que, sin embargo, lleva a una potenciación del efecto estimulante de NO o CO [por ejemplo, YC-1, Hoenicka y col., J. Mol. Med. 77 (1999) 14; o 45 los derivados de pirazol descritos en los documentos WO 98/16223, WO 98/16507 y WO 98/23619].

El efecto estimulante indicado en la bibliografía de isoliquiritigenina y de ácidos grasos, como, por ejemplo, de ácido araquidónico, endoperóxidos de prostaglandina e hidroperóxidos de ácidos grasos sobre la guanilatociclasa soluble no se ha podido confirmar [cf., por ejemplo, Hoenicka y col., J. Mol. Med. 77 (1999) , 14].

Si se retira de la guanilatociclasa soluble el grupo hemo, la enzima muestra todavía una actividad basal catalítica 50 comprobable, es decir, al igual que antes se sigue formando GMPc. La actividad basal catalítica remanente de la enzima sin hemo no se puede estimular mediante ninguno de los estimuladores conocidos que se han mencionado anteriormente.

Se ha descrito una estimulación de guanilatociclasa soluble sin hemo mediante protoporfirina IX [Ignarro y col., Adv. Pharmacol. 26 (1994) , 35]. No obstante se puede considerar la protoporfirina IX como mimético del producto de 55 adición de NO-hemo, por lo que la adición de protoporfirina IX a la guanilatociclasa soluble debería conducir a la formación de una estructura de la enzima correspondiente con la guanilatociclasa soluble que contiene hemo estimulada por NO. Esto se demuestra también por el hecho de que el efecto estimulante de la protoporfirina IX se aumenta mediante el estimulador YC-1 que se ha descrito anteriormente, independiente de NO, sin embargo, dependiente de hemo [Mülsch y col., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47].

A diferencia de los estimuladores que se han descrito anteriormente de la guanilatociclasa soluble, los compuestos de la presente invención están en disposición de activar la forma de la guanilatociclasa soluble tanto que contiene 5 hemo como sin hemo. La estimulación de la enzima en estos nuevos activadores, por tanto, transcurre a través de una vía independiente de hemo, lo que también se demuestra por el hecho de que los nuevos activadores en la enzima que contiene hemo, por un lado, no muestran ningún efecto sinérgico con NO y, por otro lado, el efecto de estos activadores novedosos no se puede bloquear mediante el inhibidor dependiente de hemo de la guanilatociclasa soluble, 1H-1, 2, 4-oxadiazol- (4, 3-a) -quinoxalin-1-ona (ODQ) . 10

En el documento EP 0 341 551-A1 se desvelan derivados de ácido alquenoico como antagonistas de leucotrieno para el tratamiento de afecciones de sistema circulatorio y respiratorio. En los documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462, WO 02/070461 y WO 02/070510 se describen derivados de ácido dicarboxílico o de ácido aminodicarboxílico como estimuladores de la guanilatociclasa soluble para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. No obstante, se demostró que esos compuestos con respecto a sus 15 propiedades farmacocinéticas presentan desventajas, como, en particular, una escasa biodisponibilidad y/o una duración solo muy breve del efecto después de la administración oral.

Por tanto, el objetivo de la presente invención era facilitar nuevos compuestos que actuasen como activadores de la guanilatociclasa soluble que, sin embargo, no presentasen las desventajas que se han indicado anteriormente de los compuestos del estado de la técnica. 20

Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula general (I)

en la que U, V y W forman, conjuntamente, un grupo de fórmula *-CH=CH-CH<, *-CH2-CH2-CH< o *-CH2-CH2-N< en la que * significa el punto de enlace con el anillo fenilo, 25

A representa O o CH2,

D representa un enlace o representa alcano- (C1-C7) -diilo, alqueno- (C2-C7) -diilo o alquino- (C2-C7) -diilo que pueden estar sustituidos, respectivamente, una o varias veces con flúor, E representa hidrógeno, trifluorometilo o un grupo de fórmula

30

en la que ** significa el punto de enlace con el grupo D y

G un enlace, CH2, -CH2-CH2- o -CH=CH-,

X representa -CH2-CH2- o un grupo de fórmula

en la que *** significa el punto de enlace con el grupo Y,

Y representa carboxilo o un grupo de fórmula 5

o

en la que # significa el respectivo punto de enlace,

R1, R2, R3, R4 y R5 representan independientemente... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que U, V y W forman, conjuntamente, un grupo de fórmula *-CH=CH-CH<, *-CH2-CH2-CH< o *-CH2-CH2-N< en la que * significa el punto de enlace con el anillo fenilo, 5

A representa O o CH2,

D representa un enlace o representa alcano- (C1-C7) -diilo, alqueno- (C2-C7) -diilo o alquino- (C2-C7) -diilo que pueden estar sustituidos, respectivamente, una o varias veces con flúor,

E representa hidrógeno, trifluorometilo o un grupo de fórmula 10

en la que ** significa el punto de enlace con el grupo D y

G un enlace, CH2, -CH2-CH2- o -CH=CH-,

X representa -CH2-CH2- o un grupo de fórmula

en la que *** significa el punto de enlace con el grupo Y, 15

Y representa carboxilo o un grupo de fórmula

o

en la que # significa el respectivo punto de enlace,

R1, R2, R3, R4 y R5 representan independientemente entre sí un sustituyente seleccionado de la serie halógeno, alquilo- (C1-C6) , trifluorometilo, alcoxi- (C1-C6) , trifluorometoxi, ciano y nitro,

y

o, p, q, r y s representan independientemente entre sí, respectivamente, el número 0, 1, 2, 3 o 4, 5

pudiendo ser los significados de R1, R2, R3 o R4 en caso de que aparezcan varias veces respectivamente iguales o distintos,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en la que U, V y W forman, conjuntamente, un grupo de fórmula *-CH=CH-CH< o *-CH2-CH2-N< en la que * significa el 10 punto de enlace con el anillo fenilo,

A representa O,

D representa alcano- (C1-C7) -diilo, que puede estar sustituido una o varias veces con flúor,

E representa hidrógeno, trifluorometilo o un grupo de fórmula 15

en la que ** significa el punto de enlace con el grupo D,

X representa -CH2-CH2- o un grupo de fórmula

en la que *** significa el punto de enlace con el grupo Y,

Y representa carboxilo o un grupo de fórmula 20

en la que # significa el punto de enlace,

R1, R2, R3 y R4 representan independientemente entre sí un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, bromo, alquilo- (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxi- (C1-C4) y trifluorometoxi,

o, p, q y r representan independientemente entre sí, respectivamente, el número 0, 1 o 2, pudiendo ser los 25 significados de R1, R2, R3 o R4 en caso de que aparezcan varias veces respectivamente iguales o distintos,

R5 representa flúor

y

s representa el número 0 o 1,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. 30

3. Compuesto de fórmula (I-A) de acuerdo con la reivindicación 1

en la que D representa alcano- (C1-C7) -diilo, que puede estar sustituido una o varias veces con flúor,

E representa hidrógeno, trifluorometilo o un grupo de fórmula 5

en la que ** significa el punto de enlace con el grupo D,

Y representa carboxilo o un grupo de fórmula

en la que # significa el punto de enlace, 10

R1, R2, R3 y R4 representan independientemente entre sí un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, bromo, metilo, terc-butilo, trifluorometilo y metoxi y

o, p, q y r representan independientemente entre sí, respectivamente, el número 0, 1 o 2, pudiendo ser los significados de R1, R2, R3 o R4 en caso de que aparezcan varias veces respectivamente iguales o distintos, 15

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Compuesto de fórmula (I-B) de acuerdo con la reivindicación 1

en la que D representa alcano- (C1-C7) -diilo que puede estar sustituido uno o varias veces con flúor, 20

E representa hidrógeno, trifluorometilo o un grupo de fórmula

en la que ** significa el punto de enlace con el grupo D,

R1, R2, R3 y R4 representan independientemente entre sí un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, bromo, metilo, terc-butilo, trifluorometilo y metoxi y 5

o, p, q y r representan independientemente entre sí, respectivamente, el número 0, 1 o 2,

pudiendo ser los significados de R1, R2, R3 o R4 en caso de que aparezcan varias veces respectivamente iguales o distintos,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

5. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) , (I-A) o (I-B) , tal como se define en las 10 reivindicaciones 1 a 4, en los que U, V y W forman, conjuntamente, un grupo de Fórmula *-CH=CH-CH< en la que * significa el punto de enlace con el anillo fenilo e Y representa carboxilo,

caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de fórmula (II)

en la que X tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4 y 15

PG representa un grupo protector de hidroxi y

T representa ciano o alcoxi- (C1-C4) -carbonilo [A-1] en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de Fórmula (III-A)

20

en la que A, D, E, R1 y o tienen, respectivamente, los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4 y

L representa fenilo u o-, m- o p-tolilo y

Q representa halogenuro o tosilato,

para dar compuestos de Fórmula (IV-A) 25

en la que A, D, E, X, R1, o, PG y T tienen, respectivamente, los significados que se han indicado anteriormente,

o [A-2] en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (III-B)

5

en la que R1, o, L y Q tienen, respectivamente, los significados que se han indicado anteriormente, en primer lugar para dar compuestos de fórmula (IV-B)

en la que X, R1, o, PG y T tienen, respectivamente, los significados que se han indicado anteriormente y estos se alquilan a continuación en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (V) 10

E-D*-Z1 (V)

en la que E tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4,

D* tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4 de D, sin embargo, no representa un enlace y

Z1 representa un grupo saliente como, por ejemplo, halógeno, tosilato o mesilato 15

para dar compuestos de fórmula (IV-C)

en la que D*, E, X, R1, o, PG y T tienen, respectivamente, los significados que se han indicado anteriormente,

los compuestos resultantes de fórmula (IV-A) o (IV-C) después, mediante escisión del grupo protector PG, se convierten en compuestos de fórmula (VI) 20

en la que A, D, E, X, R1, o y T tienen, respectivamente, los significados que se han indicado anteriormente y estos, mediante hidrólisis del grupo éster o nitrilo T, se hacen reaccionar para dar ácidos carboxílicos de fórmula (I-C)

5

en la que A, D, E, X, R1 y o tienen, respectivamente, los significados que se han indicado anteriormente y los compuestos de fórmula (I-C) eventualmente según procedimientos conocidos por el experto se separan en sus enantiómeros y/o diastereómeros y/o eventualmente se convierten con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

6. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) , como se define en las reivindicaciones 1 y 2, en 10 la que U, V y W forman, conjuntamente, un grupo de fórmula *-CH2-CH2-N< en la que * significa el punto de enlace con el anillo fenilo e Y representa carboxilo,

caracterizado porque se alquilan compuestos de fórmula (XII)

en la que A, D, E, R1 y o tienen, respectivamente, los significados que se han indicado en la reivindicación 1 o 2 15

en primer lugar en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (VII)

en la que X tiene el significado indicado en la reivindicación 1 o 2 y

T representa ciano o alcoxi- (C1-C4) -carbonilo y 20

Z2 representa un grupo saliente como, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato para dar compuestos de fórmula (XIII)

en la que A, D, E, X, R1, o y T tienen, respectivamente, los significados que se han indicado anteriormente, a continuación se hacen reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (VIII)

5

en la que PG representa un grupo protector de hidroxi y

Z3 representa un grupo saliente como, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato para dar compuestos de fórmula (XIV) 10

en la que A, D, E, X, R1, o, PG y T tienen, respectivamente, los significados que se han indicado anteriormente, después por escisión del grupo protector PG se convierten en compuestos de fórmula (XV)

en la que A, D, E, X, R1, o y T tienen, respectivamente, los significados que se han indicado anteriormente y 15 estos mediante hidrólisis del grupo éster o nitrilo T se hacen reaccionar para dar ácidos carboxílicos de fórmula (I-D)

en la que A, D, E, X, R1 y o tienen, respectivamente, los significados que se han indicado anteriormente,

y los compuestos de fórmula (I-D) se convierten eventualmente con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

7. Compuesto como el definido en una de las reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento y/o la prevención de 5 enfermedades.

8. Uso de un compuesto como el definido en una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertonía, hipertonía pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, enfermedades tromboembólicas y arterioesclerosis.

9. Medicamento que contiene un compuesto como el definido en una de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación 10 con un coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.

10. Medicamento que contiene un compuesto como el definido en una de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con otro principio activo seleccionado del grupo compuesto de nitratos orgánicos, donadores de NO, inhibidores de GMPc-PDE, estimuladores de la guanilatociclasa, agentes de efecto antitrombótico, agentes reductores de la presión sanguínea así como agentes que modifican el metabolismo de las grasas. 15

11. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 9 o 10 para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertonía, hipertonía pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, enfermedades tromboembólicas y arterioesclerosis.