Derivados de aminooxima de androstanos y androstenos 2- y/o 4-sustituidos como medicamentos para trastornos cardiovasculares.

Un compuesto que tiene la fórmula general I **Fórmula**

en donde:

A es un alquileno(C1-C6) lineal o ramificado; en donde R1 y A se toman conjuntamente con el átomo de nitrógenopara formar un anillo monoheterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, no sustituido o sustibuido, saturado o insaturado;R2 es H, alquilo(C1-C6) o fenil-alquilo(C1-C4), y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo,metoxilo o etoxilo;

R3 es hidrógeno, hidroxilo, fluoro, cloro o bromo;

cuando el símbolo --- en posición 4 representa un enlace sencillo, R4 es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo(C1-C6) o hidroxilo y R5 es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo o hidroxilo;

R4 y R5, cuando el símbolo --- en posición 4 representa un enlace sencillo, se pueden tomar conjuntamente con elátomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de espirociclopropano o espirociclopentano;

cuando el símbolo --- en posición 4 representa un doble enlace, R4 es fluoro, cloro, bromo, alquilo(C1-C6) o hidroxiloy R5 no está presente;

R6 es H, o OR10 o está ausente cuando el símbolo --- en posición 4 ó 5 representa un doble enlace;

R5 y R6, cuando los símbolos --- en posiciones 4 y 5 representan enlaces sencillos, se pueden tomar conjuntamentepara formar un oxirano o un anillo de ciclopropano;

cuando el enlace --- que une el átomo de carbono en posición 6 del esqueleto de androstano con R7 es un dobleenlace, R7 es O, con el significado de un grupo cetónico, o N OR11 o CR12R13;

cuando el enlace --- que une el átomo de carbono en posición 7 del esqueleto de androstano con R8 es un dobleenlace, R8 es O, con el significado de un grupo cetónico, o N OR11 o CR12R13.

Derivados de aminooxima de androstanos y androstenos 2- y/o 4-sustituidos como medicamentos para trastornos cardiovasculares La presente invención se refiere a nuevos derivados de aminooximas en la posición 3 de androstanos y androstenos 2- y/o 4-sustituidos, opcionalmente 5- y/o 6- y/o 7-sustituidos, procedimientos para su preparación, y a composiciones farmacéuticas que los contienen, para el tratamiento de trastornos cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca e hipertensión.

Antecedentes de la invención Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la primera causa de morbilidad y mortalidad en el mundo occidental; entre éstas, la hipertensión e insuficiencia cardíaca son dos enfermedades frecuentes. La hipertensión es uno de los factores de riesgo cardiovasculares más importantes y más de un tercio de la población mayor de 60 años padece esta enfermedad. La insuficiencia cardíaca congestiva afecta a 1-2% de la población e incluso a 10% de los muy ancianos; se espera que el porcentaje aumente (Sharpe N., et al., The Lancet, 1998, 352, (suppl. 1) , 317) . Además, la hipertensión puede ser uno de las causas más importantes de insuficiencia cardíaca en los ancianos (Remme W.J., et al., Eur. Heart J., 2001, 22, 1527-1560) . Aunque un número de fármacos eficaces está disponible para el tratamiento de la hipertensión e insuficiencia cardíaca, más investigación está en marcha para encontrar compuestos más eficaces y seguros. Se usan varios fármacos en combinación para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, y entre los agentes inotrópicos positivos la digoxina es el glicósido cardíaco digitálico más prescrito que puede mejorar el funcionamiento miocárdico. Un inconveniente muy conocido de los fármacos digitálicos es su efecto secundario arritmogénico. La evidencia de toxicidad digitálica surge a una concentración en suero dos a tres veces mayor que la dosis terapéutica, tal como alteraciones de la conducción y arritmias cardíacas que son características de toxicidad digitálica (Hoffman, B.F., et al., Digitalis and Allied Cardiac Glycosides; Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica, 8th ed.; Goodman Gilman, A.; Nies, A. S.; Rall, T. W.; Taylor, P., Eds.; Pergamon Press, New York, 1990, 814-839) .

La capacidad de los compuestos digitálicos naturales para aumentar la fuerza de contracción del miocardio está estrictamente relacionada con su estructura de cardenólidos que tiene una 17ß-lactosa en un esqueleto de 14hidroxi-5ß, 14ß-androstano.

Descripción de la técnica anterior

En el documento EP0825197 presentado en nombre del Solicitante se describen derivados de 6-hidroxi y 6ºxoandrostano como ligandos e inhibidores de ATPasa-Na+, K+, y agentes inotrópicos positivos. Los mismos compuestos se describen también por De Munari S., et al., J. Med. Chem. 2003, 64, 3644. El problema de tratar mezclas de isómeros se aborda claramente en este artículo. Se obtienen derivados de 3-oxima como mezclas de isómeros E y Z en una relación de 1:1 aproximadamente. Los esfuerzos para separar los isómeros puros no tuvieron buen éxito y la separación se realizó solamente en casos particulares mediante un método complicado e ineficaz. Si el compuesto 22i se obtenía en un procedimiento de una etapa a partir del compuesto intermedio avanzado 1c con 85% de rendimiento, los correspondientes isómeros puros 22j y 22k se obtuvieron con un rendimiento muy bajo (32% de rendimiento y 16% respectivamente) en un procedimiento de dos etapas a partir del compuesto 22i. Por tanto, tal preparación no es sostenible realmente. En consecuencia, no se puede considerar adecuado resolver el problema de obtener androstanos y androstenos puros y potentes como inhibidores. La introducción de un grupo metilo en la posición adyacente de la 3-oxima resolvió el problema de obtener isómeros puros. Los compuestos 22c y 22d se obtuvieron como isómeros individuales, pero mostraron potencias bajas cuando se compararon con las mezclas de isómeros fácilmente obtenibles. El compuesto desmetílico 22b es en efecto más activo que su compuesto homólogo 22c en dos órdenes de magnitud. Del mismo modo, el compuesto 22d es 30 veces menos activo que el compuesto 22b.

Se sabe bien que la administración de mezclas de isómeros puede dar lugar a problemas debido a diferente estabilidad química y física, actividad farmacológica, toxicidad, y potencia de los isómeros; además, los isómeros pueden interconvertirse in vivo en diferentes proporciones. También la farmacocinética de los isómeros puede ser diferente, contribuyendo a aumentar las dificultades en el desarrollo de una mezcla de isómeros: en efecto, la absorción, metabolismo y excreción pueden variar, conduciendo a diferente disposición de los isómeros.

Por consiguiente, los organismos de control (FDA por ejemplo) establecen que: "los isómeros deben tratarse como fármacos separados y desarrollarse en consecuencia. No hay razón alguna para considerar el desarrollo de mezclas de isómeros geométricos o diastereoisómeros a menos que representen fortuitamente una razonable combinación de dosis fija. Incluso en ese caso, se debe examinar críticamente si la relación óptima de los dos isómeros es la relación producida por una síntesis".

Por tanto, los esfuerzos para obtener isómeros puros pueden resolver los problemas relacionados con el estudio y desarrollo de mezclas de isómeros.

Sumario de la invención Se ha descubierto ahora que derivados de 3-aminooxima de androstanos y androstenos 2-y/o 4-sustituidos, opcionalmente 5-y/o 6- y/o 7-sustituidos, satisfacen las necesidades de proporcionar fármacos con alta pureza isomérica y una relación terapéutica mejor y/o mayor tiempo de acción. Algunos de estos compuestos resultan de la modificación de los compuestos descritos en el documento EP 0 825 197 y J. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654, que conduce a propiedades farmacológicas inesperadas, principalmente mayor potencia, cuando se correlacionan con su estructura.

Los compuestos de la presente invención tienen la fórmula general (I) :

en donde:

A es un alquileno (C1-C6) lineal o ramificado; R2 es H, alquilo (C1-C6) , o fenil-alquilo (C1-C4) y opcionalmente está sustituido con uno o más grupos hidroxilo, metoxilo, o etoxilo; R1 es alquilo (C1-C6) en donde R1 y A se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno para formar un anillo

monoheterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros no sustituido o sustituido, saturado o insaturado; R3 es hidrógeno, hidroxilo, fluoro, cloro o bromo; cuando el símbolo ---en posición 4 representa un enlace sencillo, R4 es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo (C1-

C6) o hidroxilo y R5 es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo o hidroxilo;

R4 y R5, cuando el símbolo ---en posición 4 representa un enlace sencillo, se pueden tomar conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de espirociclopropano o espirociclopentano; cuando el símbolo ---en posición 4 representa un doble enlace, R4 es fluoro, cloro, bromo, alquilo (C1-C6) o hidroxilo

y R5 no está presente; R6 es H, o OR10 o está ausente cuando el símbolo ---en posición 4 ó 5 representa un doble enlace; R5 y R6, cuando los símbolos ---en posiciones 4 y 5 representan enlaces sencillos, se pueden tomar conjuntamente

para formar un oxirano o anillo de ciclopropano; cuando el enlace ---que une el átomo de carbono en posición 6 del esqueleto de androstano con R 7 es un doble enlace, R7 es O, con el significado de un grupo cetónico, o N

OR11 o CR12R13;

cuando el enlace ---que une el átomo de carbono en posición 7 del esqueleto de androstano con R 8 es un doble enlace, R8 es O, con el significado de un grupo cetónico, o N

OR11 o CR12R13;

cuando el enlace ---que une el átomo de carbono en posición 6 del esqueleto de androstano con R7 es un enlace sencillo, R7 es H, grupo alquilo (C1-C6) , OR14, vinilo, etinilo, CHO, COOR15, ONO2, NHCHO, espirociclopropano, espirooxirano, en donde el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, metoxilo o etoxilo;

R6 y R7, cuando los símbolos ---en posiciones 4, 5 y 6 representan enlaces sencillos, se pueden tomar conjuntamente para formar un oxirano o anillo de ciclopropano;

cuando el enlace ---que une el átomo de carbono en posición 7 del esqueleto de androstano con R8 es un enlace sencillo, R8 es H, grupo alquilo (C1-C6) , OR14, vinilo, etinilo, CHO, COOR15, ONO2, NHCHO, espirociclopropano, espirooxirano, en donde el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, metoxilo o etoxilo;

R9 es H, grupo alquilo (C1-C6) o grupo alquilcarbonilo (C2-C7) , cuando el enlace ---en... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula general I

en donde:

A es un alquileno (C1-C6) lineal o ramificado; en donde R1 y A se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno para formar un anillo monoheterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, no sustituido o sustibuido, saturado o insaturado; R2 es H, alquilo (C1-C6) o fenil-alquilo (C1-C4) , y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo,

metoxilo o etoxilo; R3 es hidrógeno, hidroxilo, fluoro, cloro o bromo; cuando el símbolo ---en posición 4 representa un enlace sencillo, R4 es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo (C1-

C6) o hidroxilo y R5 es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo o hidroxilo;

R4 y R5, cuando el símbolo ---en posición 4 representa un enlace sencillo, se pueden tomar conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de espirociclopropano o espirociclopentano; cuando el símbolo ---en posición 4 representa un doble enlace, R4 es fluoro, cloro, bromo, alquilo (C1-C6) o hidroxilo

y R5 no está presente; R6 es H, o OR10 o está ausente cuando el símbolo ---en posición 4 ó 5 representa un doble enlace; R5 y R6, cuando los símbolos ---en posiciones 4 y 5 representan enlaces sencillos, se pueden tomar conjuntamente

para formar un oxirano o un anillo de ciclopropano;

cuando el enlace ---que une el átomo de carbono en posición 6 del esqueleto de androstano con R 7 es un doble enlace, R7 es O, con el significado de un grupo cetónico, o N OR11 o CR12R13; cuando el enlace ---que une el átomo de carbono en posición 7 del esqueleto de androstano con R 8 es un doble enlace, R8 es O, con el significado de un grupo cetónico, o N OR11 o CR12R13;

cuando el enlace ---que une el átomo de carbono en posición 6 del esqueleto de androstano con R7 es un enlace sencillo, R7 es H, grupo alquilo (C1-C6) , OR14, vinilo, etinilo, CHO, COOR15, ONO2, NHCHO, espirociclopropano, espirooxirano, en donde el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, metoxilo o etoxilo;

R6 y R7, cuando los símbolos ---en posiciones 4, 5 y 6 representan enlaces sencillos, se pueden tomar conjuntamente para formar un oxirano o un anillo de ciclopropano;

cuando el enlace ---que une el átomo de carbono en posición 7 del esqueleto de androstano con R8 es un enlace sencillo, R8 es H, grupo alquilo (C1-C6) , OR14, vinilo, etinilo, CHO, COOR15, ONO2, NHCHO, espirociclopropano, espirooxirano, en donde el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo, metoxilo o etoxilo;

R9 es H, grupo alquilo (C1-C6) o grupo alquilcarbonilo (C2-C7) , cuando el enlace ---en posición 17 del esqueleto de androstano es un enlace sencillo, y cuando el enlace ---en posición 17 es un doble enlace R9 no está presente;

R10 es H, grupo alquilo (C1-C6) o alquilcarbonilo (C2-C7) ;

R11 es H, grupo alquilo (C1-C6) o alquilcarbonilo (C2-C7) ; R12 y R13, que pueden ser iguales o diferentes, son H, alquilo (C1-C6) o F;

R14 es H, grupo alquilo (C1-C6) o alquilcarbonilo (C2-C7) ;

R15 es H o alquilo (C1-C6) ;

R10, R11, R12, R13, R14, y R15, cuando están presentes en el mismo compuesto en posiciones diferentes, pueden ser iguales o diferentes;

el símbolo

representa un diastereoisómero E o Z;

el símbolo ---en posiciones 4, 5, 6, 7, y 17 representa, independientemente, un enlace sencillo o doble, y cuando es un enlace sencillo exocíclico en posiciones 6, 7, o 17, puede adoptar una orientación α o ß; con las siguientes condiciones: cuando R4 es H y R5 es metilo, tanto R7 como R9 no tienen el significado de grupos cetónicos; cuando R4 es hidroxilo, R5 no es hidroxilo, fluoro, bromo, y cloro y viceversa; que R3, R4 y R5 no son hidrógenos a la

vez.

2. El compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: (E) -3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-4, 4-dimetilandrost-5-en-17β-ol; (E) -3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-4, 4-dimetilandrostan-17β-ol; (E) -3-[3- (S) -pirrolidinil]oxiimino-4, 4-dimetilandrostan-17β-ol; (E) -3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-4, 4-dimetilandrostan-17β-ona; (E) -3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-4, 4-dimetilandrostano-5α, 6α, 17β-triol; (E) -3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-5α, 6α-dihidroxi-4, 4-dimetilandrostan-17-ona; (E) -3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiimino-5α-hidroxi-4, 4-dimetilandrostan-6, 17-diona; (E) -3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiimino-4, 4-dimetil-5α, 6α-epoxiandrostan-17-ol; (E) -3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiimino) -4, 4-dimetil-6α-hidroximetilandrostano-7α, 17β-diol; (E) -3-[4-piperidiloxiimino) -4, 4-dimetil-6α-hidroximetilandrostano-7α, 17β-diol; (E) -3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiimino-4- (espirociclopropan) -5-androsten-17-ol; (E) -3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiimino-4β-etilandrostano-6, 17-diona; (E) -3-[ (3'- (R) -pirrolidinil) oxiimino]-2α-fluoroandrostan-17β-ol; (E) -3-[ (3'- (R) -pirrolidinil) oxiimino]-2α-fluoroandrostan-17β-ona; (E) -3-[ (3'- (R) -pirrolidinil) oxiimino]-2α-fluoro-17β-hidroxiandrostan-6-ona; (E) -3-[ (3- (R) -pirrolidinil) oxiimino]-2α-fluoro-6-[E]hidroxiimino-androstan-17-β-ol; (E) -3-[ (3- (R) -pirrolidinil) oxiimino]-2α-fluoro-6- (E) -metoxiimino-androstan-17-β-ol; (E) -3-[ (3'- (R) -pirrolidinil) oxiimino]-4α-fluoroandrostan-17-ona; (E) -3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-4α-hidroxiandrostan-17-ona; (E) -3- [ (3'- (R) -pirrolidinil) oxiimino]-4-espirociclopropan-5-androsten-17-ona; (E) -3-[ (3'- (R) -pirrolidinil) oxiimino]-4-espirociclopentan-5-androsten-17-ol; (E) -3-[ (3'- (R) -pirrolidinil) oxiimino]-4-espirociclopentanandrostan-17-β-ol; (E) -3- [ (3'- (R) -pirrolidinil) oxiimino]-4-espirociclopentan-5-androsten-17-ona; (E) -3-[ (3- (R) -pirrolidinil) oxiimino]-4-espirociclopentanandrostano-7α, 17β-diol; (E) -3-