Derivados de ácido imidazol-5-carboxílico, métodos de preparación y uso de los mismos.

Un compuesto de fórmula (I), o sus sales o sorbatos farmacéuticamente aceptables,

**Fórmula**

en donde R es**Fórmula**

en donde R2 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C4 lineal o ramificado.

Derivados de ácido imidazol-5-carboxílico, métodos de preparación y uso de los mismos.

Campo Técnico La invención se refiere a derivados de ácido imidazol-5-carboxílico, sus métodos de preparación y su utilización 5 como fármacos antihipertensivos.

Antecedentes de la Invención La angiotensina II, una hormona vasoconstrictora principal del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) , juega un papel importante en la fisiología patológica de muchas enfermedades crónicas. El método de producción de angiotensina II que está presente en diversos tejidos transcurre principalmente como sigue: el angiotensinógeno activado por renina puede convertirse en angiotensina I (Ang I) de decapéptido que tiene sólo una pequeña actividad en la contracción de los vasos sanguíneos; y puede ser convertido ulteriormente por la enzima convertidora de las angiotensinas en angiotensina II (Ang II) de octapéptido que es la sustancia fisiológicamente activa final del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAS) y puede inducir funciones fisiológicas tales como la contracción de los vasos sanguíneos y la elevación de la presión sanguínea por fijación al receptor específico de angiotensina II (ATII) .

EP0253310 da a conocer una serie de derivados de imidazol. La investigación de E.I. Du Pont de Nemours and Company (US) encontró que un compuesto de DUP753 tiene un efecto satisfactorio en la disminución de la presión sanguínea. El mismo fue aprobado en 1994 y se convirtió en el primer antagonista de tipo no peptídico de los receptores de Ang II, a saber losartán-potasio, que inhibe la contracción de la presión de los vasos sanguíneos por bloquear selectivamente las acciones de angiotensina II de la musculatura lisa en los vasos sanguíneos sobre su receptor de Ang I para llevar a cabo las funciones de dilatación de los vasos sanguíneos y reducción de la presión sanguínea.

Con el desarrollo y la comercialización de losartán-potasio, diversas organizaciones y compañías médicas de R&D iniciaron estudios acerca de la estructura de los antagonistas del receptor de Ang II sucesivamente. US 5.196.444 da a conocer una serie de derivados de bencimidazol y procesos para preparación de los mismos. Tales derivados tienen actividad antagonista de angiotensina II y actividad antihipertensiva, y pueden ser utilizados por tanto para tratar enfermedades hipertensivas. Entre ellos, fue desarrollado y comercializado candesartán en 1997 por Takeda Chemical Industries, Ltd. (JP) , que libera un grupo éster in vivo y se hidroliza a su metabolito activo para ejercer la acción de disminución de la presión sanguínea.

US 5, 616.599 da a conocer una serie de derivados de 1-bifenilmetilimidazol cuyas estructuras son similares a la de losartán. La diferencia significativa en estructura entre ellos es que el átomo de cloro en la posición 4 del anillo de imidazol de losartán se convierte en 1-hidroxi-1-metiletilo y la posición 5 del mismo se convierte en un grupo carboxilo, grupo hidroxilo o estructuras pro-fármaco tales como éster o amida. Se ha demostrado que el mismo tiene una actividad satisfactoria en la reducción de la presión sanguínea. Por esta razón, Sankyo Company, Ltd. (JP) desarrolló y comercializó un fármaco de olmesartán.

Comparado con otros antagonistas de los receptores de Ang II comercializados posteriormente, olmesartán tiene más tolerancia, menos efectos secundarios y menos posibilidades de causar tos o edema. Estudios realizados han sugerido que el mismo es efectivo para reducir el ácido úrico, TC y TG en suero, no tiene efecto alguno sobre la sensibilidad a la insulina, la secreción de insulina y la tolerancia de glucosa de pacientes de hiperinsulinismo, y es un fármaco antihipertensivo seguro. Sin embargo, sólo el 14% del losartán-potasio puede ser metabolizado in vivo a su sustancia activa de EXP3174. Aunque el losartán-potasio tiene en si mismo una actividad potente en la reducción de la presión sanguínea, su actividad es sólo el 3% de la de EXP3174. La polaridad molecular de EXP3174 es demasiado fuerte para pasar a través de la membrana celular por formas de absorción pasivas tales como la difusión. Es necesario cambiar su estructura para mejorar su absorción pasiva.

La patente de Estados Unidos US 5.298.519 da a conocer un producto esterificado con carboxilo en posición 5 de 45 EXP3174, y pone énfasis en la búsqueda de un compuesto HN-65021, dando a conocer un resultado de test de reducción de la presión sanguínea por administración oral de HN-65021 para demostrar que el compuesto tiene una actividad de disminución de la presión sanguínea similar a la de losartán (British Journal of Clinical Pharmacology, 40, 1995, 591-593) . Se indica que la conversión del carboxilo en posición 5 del anillo de imidazol de la molécula EXP3174 en un grupo con menor polaridad es una tendencia de la modificación de losartán. Se requiere convertir la 50 estructura de la molécula EXP3174 para conseguir un compuesto activo con un efecto farmacológico mejor de disminución de la presión sanguínea.

En suma, hay una necesidad urgente de desarrollar un compuesto activo con un efecto excelente de disminución de la presión sanguínea, una eficiencia elevada de absorción y conversión y/o una seguridad alta en este campo.

Contenido de la Invención La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) , o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables,

en donde R es en donde R2 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C4 lineal o ramificado.

Como se ha descrito arriba, el alquilo C1-C4 lineal o ramificado significa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo; preferiblemente metilo, etilo, propilo, isobutilo, butilo o terc-butilo.

En la presente invención, los compuestos específicos preferidos son:

ácido 2-butil-4-cloro-1-[2’- (1H-tetrazol-5-il) 1, 1’-bifenil-metil]imidazol-5-carboxílico, éster 1-[ (isopropoxicarbonil) oxi]metílico; ácido 2-butil-4-cloro-1-[2’- (1H-tetrazol-5-il) 1, 1’-bifenil-metil]imidazol-5-carboxílico, éster 1-[ (etoxicarbonil) oxi]metílico; ácido 2-butil-4-cloro-1-[2’- (1H-tetrazol-5-il) 1, 1’-bifenil-metil]imidazol-5-carboxílico, éster 1-[ (terc-butoxicarbonil) oxi]

metílico.

La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende 0, 05-50 mg del compuesto de fórmula I o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

La presente descripción se refiere también a un compuesto de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento de una enfermedad, que puede ser aliviada o curada por inhibición de los receptores I de angiotensina II, que comprende el paso de administrar a un paciente que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento dicho compuesto de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables en la cantidad de 0, 05-30 mg/kg peso/día.

La presente invención proporciona también un proceso para la preparación del compuesto de fórmula I, que incluye 25 los pasos siguientes:

(a) . se oxida losartán-potasio a ácido 2-butil-4-cloro-1-[2'- (1H-tetrazol-5-il) 1, 1’-bifenil-metil]imidazol-5carboxílico:

(b) . el producto de oxidación obtenido del paso (a) se hace reaccionar con trifenilclorometano para dar ácido 2-butil-4-cloro-1-[2'- (1-trifenilmetil-tetrazol-5-il) 1, 1'-bifenil-metil]imidazol-5-carboxílico;

(c) . el producto obtenido del paso (b) se hace reaccionar con los compuestos de fórmula X-R para dar los compuestos intermedios esterificados en condición alcalina; después de ello, el tritilo se desprotege para obtener el compuesto de fórmula I en la cual X es halógeno, y R representa:

en donde R2 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C4 lineal o ramificado,

Específicamente, la presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de fórmula I:

Otros compuestos descritos en la presente invención se pueden preparar por el método siguiente:

(a) . se oxida losartán-potasio a ácido 2-butil-4-cloro-1-[2'- (1H-tetrazol-5-il) 1, 1’-bifenil-metil]imidazol-5carboxílico en presencia de un oxidante tal como KMnO4:

(b) . el producto de oxidación anterior se hace reaccionar con trifenilclorometano para dar ácido 2-butil-4-cloro1-[2'- (1-trifenilmetil-tetrazol-5-il) 1, 1'-bifenil-metil]imidazol-5-carboxílico;

(c) . el producto procedente del paso (b) anterior se hace reaccionar con los compuestos de fórmula X-R para dar compuestos intermedios esterificados en condición... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) , o sus sales o sorbatos farmacéuticamente aceptables,

en donde R es en donde R2 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C4 lineal o ramificado.

2. El compuesto, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es alquilo C1-C4 lineal o ramificado.

3. El compuesto, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en 10 donde los compuestos se seleccionan del grupo siguiente constituido por

ácido 2-butil-4-cloro-1-[2’- (1H-tetrazol-5-il) 1, 1’-bifenil-metil]imidazol-5-carboxílico, éster 1-[ (isopropoxicarbonil) oxi]metílico; ácido 2-butil-4-cloro-1-[2’- (1H-tetrazol-5-il) 1, 1’-bifenil-metil]imidazol-5-carboxílico, éster 1-[ (etoxicarbonil) oxi]metílico; y

ácido 2-butil-4-cloro-1-[2’- (1H-tetrazol-5-il) 1, 1’-bifenil-metil]imidazol-5-carboxílico, éster 1-