Derivados de 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H-pirido[2,3-d]pirimidina y compuestos relacionados para el tratamiento del cáncer.

Un método de preparación de un compuesto de fórmula [I-3-2]

en la que

R1,

R2 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es

a grupo alquiloC1-6,

un grupo alquenilo C2-6,

donde el grupo alquilo C1-6 y el grupo alquenilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentesseleccionados entre el siguiente grupo A o

donde m es 0 o un número entero de 1 a 4,

el anillo Cy es un grupo de anillo de carbono C3-12 o un grupo heterocíclico,

donde el grupo heterocíclico es un grupo de anillo saturado o insaturado que tiene,

además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, a átomo denitrógeno y un átomo de azufre, el grupo de anillo de carbono C3-12 y el grupo heterocíclico estánopcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo B,

R3 es

un átomo de hidrógeno,

un grupo hidroxilo,

un grupo alquilo C1-6,

un grupo alquenilo C2-6,

donde el grupo alquilo C1-6 y el grupo alquenilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentesseleccionados entre el siguiente grupo A,

un grupo de anillo de carbono C3-12 o

un grupo heterocíclico,

donde el grupo heterocíclico es un grupo de anillo saturado o insaturado que tiene, además de átomos decarbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomode azufre, y el grupo de anillo de carbono C3-12 y el grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo B.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10013055.

Solicitante: JAPAN TOBACCO INC..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 2-1, TORANOMON 2-CHOME MINATO-KU TOKYO 105-8422 JAPON.

Inventor/es: YOSHIDA, TAKAYUKI, KIKUCHI, SHINICHI, SAKAI,TOSHIYUKI, KAWASAKI,HISASHI, ABE,HIROYUKI, HAYAKAWA,KAZUHIDE, IIDA,TETSUYA, YAMAGUCHI,TAKAYUKI, NANAYAMA,TOYOMICHI, KURACHI,HIRONORI, TAMARU,MASAHIRO, HORI,YOSHIKAZU, TAKAHASHI,MITSURU.

Fecha de Publicación: 11 de Marzo de 2013.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

PDF original: ES-2397825_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Derivados de 5-amino-2, 4, 7-trioxo-3, 4, 7, 8-tetrahidro-2H-pirido[2, 3-d]pirimidina y compuestos relacionados para el tratamiento del cáncer.

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de pirimidina o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, útil como agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades producidas por una proliferación celular indeseable, particularmente, como agente antitumoral. Además, la presente invención se refiere a un nuevo uso de un cierto tipo de compuesto de pirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como agente para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad producida por una proliferación celular indeseable, particularmente, como agente antitumoral. Más particularmente, la presente invención se refiere a un agente farmacéutico que comprende un compuesto de pirimidina que muestra una acción inductora de la proteína p15 y/o una acción inductora de la proteína p27 y/o una acción inhibidora de MEK, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un "ciclo celular" significa un ciclo en el que el periodo que transcurre desde que una célula se divide hasta que se divide otra vez es de un ciclo y este ciclo también se denomina "ciclo de división celular".

Un ciclo celular incluye cuatro fases en un orden determinado. Éstas son la fase de preparación para la duplicación del ADN (fase G1) , la fase de duplicación del ADN (fase S) , la fase de preparación para la división (fase G2) y la fase de división (fase M) , y se regulan por muchos factores. Entre ellos, la actividad quinasa de un complejo de ciclina/quinasa dependiente de ciclina (CDK) es esencial para la regulación del ciclo celular.

Como proteína para inhibir la actividad quinasa, se conoce una proteína inhibidora de CDK. Las proteínas inhibidoras de CDK de las células de mamífero son la familia p21 y la familia p16, considerándose que ambas regulan negativamente el progreso del ciclo celular y son responsables de la proliferación celular, la apóptosis y la reparación de las lesiones del ADN producidas por irradiación con rayos X y similares. En el momento actual, se considera que p21, p27 y p57 pertenecen a la familia p21, y p16, p15, p18 y p19 pertenecen a la familia p16.

Cuando estas proteínas inhibidoras de CDK tienen una alta expresión en la célula, la proliferación celular se detiene en la fase G1.

La familia p21 muestra actividad inhibidora en una serie relativamente amplia y variada de complejos de ciclina/CDK. Por ejemplo, pueden mencionarse el complejo de ciclina E/CDK 2, que es un complejo de ciclina/CDK importante para pasar de la fase G1 a la fase de transición G1/S, el complejo de ciclina B/Cdc2, que es importante para la fase M, y similares. La familia p16 es un factor inhibidor específico contra ciclina D/CDK 4 y ciclina D/CDK 6, que son complejos de ciclina/CDK de la fase G1, y se considera que disocia el complejo de ciclina/CDK por unión a CDK 4 y CDK 6, respectivamente.

Tras el examen de materiales clínicos de cáncer de esófago, cáncer pancreático, cáncer no microcítico de pulmón, cáncer de piel y similares, se ha notificado una alta frecuencia de incidencia de anomalías genéticas de P16, y se ha demostrado una alta incidencia de cáncer en ratones knock out para p16 y, por lo tanto, se ha intentado la aplicación clínica de inductores de p16.

En esta situación, se ha encontrado la proteína p15 (aka:INK4B, también denominada simplemente p15) como un miembro de la familia p16. En 1994 se confirmó la inducción de la expresión de p15 por estimulación con TGF-1 en queratinocitos humanos (HaCaT) , y se consideró que p15 era uno de los factores que regulaban negativamente el ciclo celular. Se sabe que la inducción de la detención del ciclo celular en la fase G1 en HaCaT por TGF-1 conduce a la supresión de la proliferación celular (Letters to Nature, 15 de Septiembre de 1994, vol. 371, páginas 257-261) .

Aunque se sabe que los inhibidores de las histonas desacetilasas (HDAC) detienen los ciclos celulares en la fase G1

o en la fase G2 en células cancerosas humanas, se ha descubierto recientemente que la tricostatina A, que es un inhibidor de HDAC, induce el gen p15 en células de cáncer de colon humano (HCT116p21 (-/-) ) , y la inducción de p15 por tricostatina A está implicada en la inhibición de la proliferación celular de las células cancerosas (FEBS Letters, 2003, vol. 554, páginas 347-350) .

De esta manera, es de esperar que un compuesto que induce p15 y/o p27 inhiba la proliferación celular de células cancerosas y similares.

Mientras tanto, se sabe que la quinasa de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) /quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) (denominada en lo sucesivo MEK) está implicada en la regulación de la proliferación celular como una quinasa que media la ruta de transducción de señales Raf-MEK-ERK, y que la familia Raf (B-Raf, C-Raf, etc.) activa a la familia MEK (MEK-1, MEK-2 etc.) y que la familia MEK activa a la familia ERK (ERK-1 y ERK-2) .

Con frecuencia se ha observado la activación de la ruta de transducción de señales Raf-MEK-ERK en cánceres, particularmente en cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de mama y similares.

Además, como las señales producidas por moléculas de señal, tales como factores de crecimiento, citoquinas y similares convergen en la activación de MEK-ERK, se considera que la inhibición de estas funciones suprime más eficazmente la transducción de señales de Raf-MEK-ERK que la supresión de la función de RTK, Ras, Raf y similares corriente arriba.

Además, en los últimos años también se ha sabido que un compuesto que tiene una actividad inhibidora de MEK induce de manera muy eficaz la inhibición de la actividad de ERK1/2 y la supresión de la proliferación celular (The Journal of Biological Chemistr y , vol. 276, Nº 4, páginas 2686-2692, 2001) , y es de esperar que este compuesto muestre efectos sobre enfermedades producidas por una proliferación celular indeseable, tales como tumores y

similares. Además, es de esperar que un inhibidor de MEK inhiba la infiltración o metastasicidad de las células mediante la promoción de la expresión de metaloproteinasas de matriz (MMP) y CD4, y la angiogénesis mediante la promoción de la expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) .

El documento WO 02/03997 A1 describe un análogo del nucleósido purina que incluye una pirido[2, 3-d]pirimidina o una pirimido[4, 5-d] pirimidina y adicionalmente tiene un resto de azúcar que está opcionalmente modificado en la posición C2', C3', C4' y/o C5'. En particular los compuestos que se contemplan también incluyen formas profarmacológicas de los análogos del nucleósido purina y tantos los análogos del nucleósido purina como los profármacos correspondientes se emplean en la reducción del crecimiento de células neoplásicas.

El documento WO 03/062236 A1 proporciona 2-aminopiridinas sustituidas útiles en el tratamiento de trastornos celulares proliferativos. Los compuestos se describen como potentes inhibidores de quinasas 4 dependientes de ciclina.

El documento WO 02/094824 A1 describe un compuesto terapéutico, que incluye enantiómeros, diastereómeros,

KHATTAB ET AL describen la reacción de cierre de anillo de 5-hidroxipirido[2, 3-d]pirimidin-2, 4, 7-trionas a benzo [b]pirimido[4, 5-h]1, 6-naftiridin-1, 3, 6-trionas (Journal für Praktische Chemie- Chemiker Zeitung, 1996, No 2, vol.338,

páginas 151-156) .

Además, es de esperar la aplicación al dolor crónico (documento JP 2003-504401: WO 01/005393) , la aplicación a enfermedades o síntomas mediados por neutrófilos (documento JP2002-332247: CA-2385412) , la aplicación al rechazo de injertos (documento JP 2002-532414: WO 00/35435) , la aplicación a la artritis (documento JP 2002

532415: WO 00/35436) , la aplicación al asma (documento JP 2002-534380: WO 00/40235) , la aplicación a enfermedades víricas (documento JP 2002-534381: WO 00/40237) , la aplicación a enfermedades producidas por deformación o lesión del cartílago (documento WO2002/087620: US 2004/138285) , y la aplicación al síndrome de Peutz-Jeghers (documento WO02/006520) .

Sin embargo, hasta ahora, estos agentes farmacéuticos no se han comercializado. Como agente antitumoral ya El documento JP-A-2004-504294 (familia de patentes: WO2002/006213) describe el siguiente compuesto y similares como compuestos que tienen una actividad antitumoral. Además, la actividad inhibidora de MEK de dichos 45 compuestos se describe en (documento JP-A-2004-504294, páginas 123-124, Ejemplo 39 y Ejemplo 241) .

A continuación se describen compuestos... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un método de preparación de un compuesto de fórmula [I-3-2]

en la que R1, R2 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es 10 a grupo alquiloC1-6, un grupo alquenilo C2-6, donde el grupo alquilo C1-6 y el grupo alquenilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes donde m es 0 o un número entero de 1 a 4, el anillo Cy es un grupo de anillo de carbono C3-12 o un grupo heterocíclico, donde el grupo heterocíclico es un grupo de anillo saturado o insaturado que tiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, a átomo de

nitrógeno y un átomo de azufre, el grupo de anillo de carbono C3-12 y el grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo B,

R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6,

donde el grupo alquilo C1-6 y el grupo alquenilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo A,

un grupo de anillo de carbono C3-12 o un grupo heterocíclico,

donde el grupo heterocíclico es un grupo de anillo saturado o insaturado que tiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, y el grupo de anillo de carbono C3-12 y el grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo B;

donde el grupo A es un grupo que consiste en 1) un átomo de halógeno, 2) un grupo nitro,

3) un grupo ciano, 4) un grupo alquilo C1-4, 5) -ORA1 donde RA1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 6) -SRA2 donde RA2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 7) -NRA3RA4 donde RA3 y RA4 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-4,

8) -COORA5 donde RA5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4,

alquilo C1-4, 11) un grupo de anillo de carbono C3-12 y 12) un grupo heterocíclico,

donde el grupo heterocíclico es un grupo de anillo saturado o insaturado que tiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, cada uno de los grupos alquilo C1-4 de 4) mencionado anteriormente, RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA7, RA8 y RA9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el siguiente grupo C, y cada uno de los grupos de anillo de carbono C3-12 de 11) mencionados anteriormente y RA7, y los grupos heterocíclicos de 12) y RA7 están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre seleccionados entre el siguiente grupo C,

el grupo B es un grupo que consiste en 1) un átomo de halógeno, 2) un grupo nitro, 3) un grupo ciano, 4) un grupo alquilo C1-8, 5) un grupo alquenilo C2-4, 6) un grupo alquinilo C2-4, 7) -ORB1 donde RB1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 8) -SRB2 donde RB2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 9) -NRB3RB4 donde RB3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo de anillo de carbono C3-12 o

un grupo heterocíclico, y RB4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 10) -NRB5CORB6 donde RB5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, y RB6 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo de anillo de carbono C3-12 o un grupo heterocíclico, 11) -NRB7COORB8 donde RB7 y RB8 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 12) -NRB9CONRB10RB11 donde RB9, RB10 y RB11 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 13) -NRB12CONRB13ORB14 donde RB12, RB13 y RB14 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 14) -NRB15SO2RB16 donde RB15 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, y RB16 es un grupo alquilo C1-4,

un grupo de anillo de carbono C3-12 o un grupo heterocíclico, 15) -SO2-RB17 donde RB17 es un grupo alquilo C1-4 o un grupo heterocíclico, 16) -SO2NRB18RB19 donde RB18 y RB19 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 17) -P (=O) (RB20) (RB21) donde RB20 y RB21 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-4, 18) -COORB22 donde RB22 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 19) -CONRB23RB24 donde RB23 y RB24 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 20) -NRB25SO2NRB26RB27 donde RB25, RB26 y RB27 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 21) -NRB28SO2NRB29CONRB30RB31 donde RB28, RB29, RB30 y RB31 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 22) un grupo de anillo de carbono C3-12 y 23) un grupo heterocíclico donde cada uno del "grupo alquilo C1-8" de 4) mencionado anteriormente, y los grupos alquilo C1-4 para RB1 a RB31 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo A mencionado anteriormente, cada uno de los grupos alquenilo C2-4 del grupo 5) y el grupo alquinilo C2-4 de 6) está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo A mencionado anteriormente, el grupo heterocíclico es un grupo de anillo saturado o insaturado que tiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, y cada uno del grupo de anillo de carbono C3-12 de 22) mencionado anteriormente, RB3, RB6 y RB16, y el grupo heterocíclico del 23) mencionado anteriormente, RB3, RB6, RB16 y RB17, está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre seleccionados entre el siguiente grupo C, y

el grupo C es un grupo que consiste en 1) un átomo de halógeno,

2) un grupo ciano,

3) un grupo alquilo C1-4,

4) -ORC1 donde RC1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4,

5) -NRC2RC3 donde RC2 y RC3 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4,

6) -COORC4 donde RC4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 y

7) un grupo oxo,

donde el método comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula [45]

con un compuesto de fórmula [1]

donde R1 se ha definido anteriormente, para formar un compuesto de fórmula [28]

donde R1 y R6 se han definido anteriormente;

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula [28] con un compuesto de fórmula [38]

donde Rc1 es un átomo de hidrógeno un grupo alquilo C1-6, para formar un compuesto de fórmula [46]

donde R1 y R6 se han definido anteriormente;

(d) convertir un compuesto de fórmula [47] en un compuesto de fórmula [48] 5

donde R1 y R6 se han definido anteriormente;

(e) convertir un compuesto de fórmula [48] en un compuesto de fórmula [49] 10

(f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula [49] con un compuesto de fórmula [33] 15

en la que R3 se ha definido anteriormente; y

Rc3

y Rc4 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6, para formar un compuesto de fórmula [50]

(g) convertir un compuesto de fórmula [50] en un compuesto de fórmula [51];

en la que R1, R3 y R6 se han definido anteriormente y Rc5 es un grupo saliente;

(h) hacer reaccionar un compuesto de fórmula [51] con un compuesto de fórmula [36]

donde R2 se ha definido anteriormente; para formar un compuesto de fórmula [52]

en la que R1, R2, R3 y R6 se han definido anteriormente; y

(i) convertir un compuesto de fórmula [52] en un compuesto de fórmula [I-3-2]

2. Un método de preparación de un compuesto de fórmula [I-3-2]

en la que R1, R2, y R6 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, donde el grupo alquilo C1-6 y el grupo alquenilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes donde m es 0 o un número entero de 1 a 4, el anillo Cy es un grupo de anillo de carbono C3-12 o un grupo heterocíclico, donde el grupo heterocíclico es un grupo de anillo saturado o insaturado que tiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, el grupo de anillo de carbono C3-12 y el grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguientes grupo B,

R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6,

donde el grupo alquilo C1-6 y el grupo alquenilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo A,

un grupo de anillo de carbono C3-12 o un grupo heterocíclico,

donde el grupo heterocíclico es un grupo de anillo saturado o insaturado que tiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, y el grupo de anillo de carbono C3-12 y el grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo B;

donde el grupo A es un grupo que consiste en 1) un átomo de halógeno, 2) un grupo nitro, 3) un grupo ciano, 4) un grupo alquilo C1-4, 5) -ORA1 donde RA1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 6) -SRA2 donde RA2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 7) -NRA3RA4 donde RA3 y RA4 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo

C1-4, 8) -COORA5 donde RA5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 9) -NRA6CORA7 donde RA6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, RA7 es un grupo alquilo C1-4, un grupo de anillo de carbono C3-12 o un grupo heterocíclico, 10) -NRA8COORA9 donde RA8 y RA9 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 11) un grupo de anillo de carbono C3-12 y 12) un grupo heterocíclico,

donde el grupo heterocíclico es un grupo de anillo saturado o insaturado que tiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, cada uno de los grupos alquilo C1-4 de 4) mencionado anteriormente, RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA7, RA8 y RA9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el siguiente grupo C, y cada uno de los grupos de anillo de carbono C3-12 de 11) mencionados anteriormente y RA7, y los grupos heterocíclicos de 12) y RA7 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre seleccionados entre el siguiente grupo C,

sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo A mencionado anteriormente, el grupo heterocíclico es un grupo de anillo saturado o insaturado que tiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, y cada uno del grupo de anillo de carbono C3-12 de 22) mencionado anteriormente, RB3, RB6 y RB16, y el grupo heterocíclico del 23) mencionado anteriormente, RB3, RB6, RB16 y RB17 está opcionalmente sustituido con 1 a 5

sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre seleccionados entre el siguiente grupo C, y

el grupo C es un grupo que consiste en 1) un átomo de halógeno,

2) un grupo ciano, 3) un grupo alquilo C1-4, 4) -ORC1 donde RC1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 5) -NRC2RC3 donde RC2 y RC3 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 20 6) -COORC4 donde RC4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 y 7) un grupo oxo,

en el que el método comprende (a) convertir un compuesto de fórmula [50]

en la que R1, R3 y R6 se han definido anteriormente;

en un compuesto de fórmula [51];

en la que R1, R3 y R6 se han definido anteriormente y R c5 es un grupo saliente;

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula [51] con un compuesto de fórmula [36]

en la que R2 se ha definido anteriormente, para formar un compuesto de fórmula [52]

en la que R1, R2, R3 y R6 se han definido anteriormente; y

3. Un método de preparación de un compuesto de fórmula [50]

en la que R1 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, 15 donde el grupo alquilo C1-6 y el C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados

donde m es 0 o un número entero de1 a 4,

20 el anillo Cy es un grupo de anillo de carbono C3-12 o un grupo heterocíclico,

donde el grupo heterocíclico es un grupo de anillo saturado o insaturado que tiene,

además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo

de nitrógeno y un átomo de azufre, el grupo de anillo de carbono C3-12 y el grupo heterocíclico están

opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguientes grupo B,

R3 es

un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6,

donde el grupo alquilo C1-6 y el grupo alquenilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo A,

un grupo de anillo de carbono C3-12 o un grupo heterocíclico,

donde el grupo heterocíclico es un grupo de anillo saturado o insaturado que tiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, y el grupo de anillo de carbono C3-12 y el grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo B;

donde el grupo A es un grupo que consiste en

1) un átomo de halógeno, 2) un grupo nitro, 3) un grupo ciano, 4) un grupo alquilo C1-4, 5) -ORA1 donde RA1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 6) -SRA2 donde RA2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 7) -NRA3RA4 donde RA3 y RA4 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo

donde el grupo heterocíclico es un grupo de anillo saturado o insaturado que tiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, cada uno de los grupos alquilo C1-4 de 4) mencionado anteriormente, RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, RA7, RA8 y RA9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el siguiente grupo C, y cada uno de los grupos de anillo de carbono C3-12 de 11) mencionados anteriormente y RA7, y los grupos heterocíclicos de 12) y RA7 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre seleccionados entre el siguiente grupo C,

el grupo B es un grupo que consiste en

1) un átomo de halógeno, 2) un grupo nitro, 3) un grupo ciano, 4) un grupo alquilo C1-8, 5) un grupo alquenilo C2-4, 6) un grupo alquinilo C2-4, 7) -ORB1 donde RB1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 8) -SRB2 donde RB2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 9) -NRB3RB4 donde RB3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo de anillo de carbono C3-12 o

un grupo heterocíclico, y R84 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 10) -NRB5CORB6 donde RB5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, y RB6 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo de anillo de carbono C3-12 o un grupo heterocíclico, 11) -NRB7COORB8 donde RB7 y RB8 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 12) -NRB9CONRB10RB11 donde RB9, RB10 y RB11 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 13) -NRB12CONRB13ORB14 donde RB12, RB13 y RB14 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 14) -NRB15SO2RB16 donde RB15 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, y RB16 es un grupo alquilo C1-4,

19) -CONRB23RB24 donde RB23 y RB24 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 20) -NRB25SO2NRB26RB27 donde RB25, RB26 y RB27 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 21) -NRB28SO2NRB29CONRB30RB31 donde RB28, RB29, RB30 y RB31 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 22) un grupo de anillo de carbono C3-12 y 23) un grupo heterocíclico donde cada uno del "grupo alquilo C1-8" de 4) mencionado anteriormente, y los grupos alquilo C1-4 para RB1 a RB31 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo A mencionado anteriormente, cada uno del grupo alquenilo C2-4 de 5) y el grupo alquinilo C2-4 de 6) está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo A mencionado anteriormente, el grupo heterocíclico es un grupo de anillo saturado o insaturado que tiene, además de átomos de carbono, de 1

a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, y cada uno del grupo de anillo de carbono C3-12 de 22) mencionado anteriormente, RB3, RB6 y RB16, y el grupo heterocíclico de 23) mencionado anteriormente, RB3, RB6, RB16 y RB17 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre seleccionados entre el siguiente grupo C, y

el grupo C es un grupo que consiste en 1) un átomo de halógeno, 2) un grupo ciano, 3) un grupo alquilo C1-4,

4) -ORC1 donde RC1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 5) -NRC2RC3 donde RC2 y RC3 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, 6) -COORC4 donde RC4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 y 7) un grupo oxo,

donde el método comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula [45]

donde R6 se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula [1]

donde R1 se ha definido anteriormente, para formar un compuesto de fórmula [28]

donde R1 y R6 se han definido anteriormente;

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula [28] con un compuesto de fórmula [38]

donde Rc1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, para formar un compuesto de fórmula [46]

donde R y R se han definido anteriormente;

donde R1 y R6 se han definido anteriormente; 10 (d) convertir un compuesto de fórmula [47] en un compuesto de fórmula [48]

donde R1 y R6 se han definido anteriormente;

(e) convertir un compuesto de fórmula [48] en un compuesto de fórmula [49]

donde R1 y R6 se han definido anteriormente;

(f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula [49] con un compuesto de fórmula [33]

en la que R3 se ha definido anteriormente; y 5 Rc3 y Rc4 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6,

para formar un compuesto de fórmula [50]

que comprende (a) hacer reaccionar

con ciclopropilamina para formar

(b) hacer reaccionar el producto de la etapa (a) con para formar

(c) convertir el producto de la etapa (b) en (d) convertir el producto de la etapa (c) en (g) convertir el producto de la etapa (f) en

(i) convertir el producto de la etapa (h) en

(j) opcionalmente, convertir el producto de la etapa (i) en una sal o solvato.

que comprende (d) opcionalmente, convertir el producto de la etapa (c) en una sal o solvato.

6. El método de la reivindicación 4 o 5, que comprenden convertir

en un solvato.

7. Un método de preparación de un compuesto de la fórmula:

comprende

(a) hacer reaccionar

con ciclopropilamina para formar

(b) hacer reaccionar el producto de la etapa (a) con

para formar

(d) convertir el producto de la etapa (c) en

(e) convertir el producto de la etapa (d) en

(f) hacer reaccionar el producto de la etapa (e) con

8. Un compuesto de la fórmula: