Derivados de 5-amino-2-(1-hidroxi-etil))-tetrahidropirano.

Un compuesto de fórmula I**Fórmula**

en la que

R1 representa alcoxi;



R2 representa H o F;

cada uno de R3, R4, R5 y R6 representa independientemente H o D;

V representa CH y W representa CH o N o V representa N y W representa CH;

Y representa CH o N;

Z representa O, S o CH2; y

A representa CH2, CH2CH2 o CD2CD2;

o una sal de dicho compuesto.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2009/055689.

Solicitante: ACTELION PHARMACEUTICALS LTD..

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GEWERBESTRASSE 16 4123 ALLSCHWIL SUIZA.

Inventor/es: HUBSCHWERLEN, CHRISTIAN, SURIVET,JEAN-PHILIPPE, ZUMBRUNN ACKLIN,CORNELIA, RUEEDI,GEORG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4375 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. quinolicinas, naftiridinas, berberina, vincamina.
  • A61K31/498 A61K 31/00 […] › Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinoxalina, fenazina.
  • A61P31/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
  • C07D491/056 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › con al menos dos átomos de oxígeno como heteroátomos del ciclo que contiene oxígeno.
  • C07D497/04 C07D […] › C07D 497/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de oxígeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.
  • C07D519/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de 5-amino-2- (1-hidroxi-etil) -tetrahidropirano La presente invención se refiere a nuevos derivados de 5-amino-2- (1-hidroxietil) -tetrahidropirano, a una composición farmacéutica antibacteriana que los contiene y al uso de estos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo, infecciones bacterianas) . Estos compuestos son agentes antimicrobianos útiles eficaces contra diversos patógenos humanos y veterinarios, que incluyen, entre otros, bacterias y micobacterias grampositivas y gramnegativas, aerobias y anaerobias.

El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una presión selectiva evolutiva sobre los microorganismos para producir mecanismos de resistencia que tienen una base genética. La medicina moderna y el comportamiento socioeconómico exacerban el problema del desarrollo de resistencias creando situaciones de crecimiento lento para microbios patógenos, por ejemplo, en articulaciones artificiales, y sustentando depósitos en huéspedes a largo plazo, por ejemplo, en pacientes inmunocomprometidos.

En ambientes hospitalarios, cada vez más de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp., y Pseudomonas aeruginosa, fuentes principales de infecciones, se están volviendo resistentes a múltiples fármacos y, por lo tanto, son difíciles, si no imposible, de tratar:

- S. aureus es resistente a los º-lactátamidos, las quinolonas y ahora incluso a la vancomicina;

-S. penumonia se está volviendo resistente a los antibióticos de penicilina o quinolona e incluso a los nuevos macrólidos.

-los Enteroccocci son resistentes a quinolona y vancomicina, y a los antibióticos º-lactamámidos son ineficaces contra estas cepas;

-las Enterobacteriacea son resistentes a cefalosporinas y quinolonas;

-las P. aeruginosa son resistentes a º-lactámidos y a quinolonas.

Por otra parte, la incidencia de cepas Gram negativas resistentes a múlti-fármacos tales como Enterobacteriacea y Pseudomonas aeruginosa, está aumentando de forma constante y nuevos organismos emergentes como Acinetobacter spp. o Clostridium difficile, que se han seleccionado durante terapia con los antibióticos utilizados actualmente, se están transformando en un problema real en ambientes hospitalarios. Por lo tanto, existe una gran necesidad médica de nuevos agentes antibacterianos que dominen a los bacilos gramnegativos resistentes a múltiples fármacos tales como A. baumannii, especies de E. coli y Klebsiella productoras de BLEE y Pseudomonas aeruginosa (Clinical Infectious Diseases (2006) , 42, 657-68) .

Además, se está reconociendo cada vez más que los microorganismos que causan infecciones persistentes son agentes causantes, o cofactores, de enfermedades crónicas graves como úlceras pépticas o enfermedades cardíacas.

El documento WO 2006/032466 divulga compuestos antibacterianos de fórmula (A1)

en la que R1 representa notablemente alcoxi, halógeno o ciano;

uno o dos de U, V, W y X representa (n) N, el resto representa CH, o, en el caso de U, V y/o W, pueden representar también CRa y, en el caso de X, pueden representar también CRb; Ra representa halógeno; Rb representa halógeno o alcoxi;

D puede representar notablemente un grupo de fórmula en la que P es un anillo seleccionado de Q es O o S; K, Y y Z son cada uno independientemente N o CR3; y R3 es hidrógeno o halógeno (y en particular hidrógeno o flúor) ; M es notablemente el grupo M2:

en la que A3 representa NHCO, CH2CH2, CH=CH, COCH2, CH (OH) CH2, CH2CH (OH) , CH (OH) CH (OH) u OCH2; A4 representa CH2, CO, CH2CH=CH, COCH=CH o CH2CONH; R2 puede representar notablemente hidrógeno; R3 y R4 pueden representar cada uno notablemente hidrógeno;

R5 puede representar notablemente hidrógeno; y la línea discontinua representa un enlace simple o, cuando R3 y R4 representan hidrógeno, también un enlace doble. Entre los compuestos divulgados específicamente en el documento WO 2006/032466, está (en el Ejemplo 187) el

compuesto de la fórmula (E187) :

Además, el documento WO 2006/125974 divulga también genéricamente compuestos de la fórmula (A1) como se describió anteriormente, incluyendo (en el Ejemplo 1) el compuesto de fórmula (E1) :

El documento WO 2007/080016 divulga compuestos que tienen una fórmula muy similar a la de la fórmula (A1) anterior con respecto a todas las cadenas laterales, con excepción de la cadena lateral R2.

El documento WO 2007/105154 divulga compuestos específicos de la fórmula anterior (A1) , incluyendo (en el Ejemplo 21) el compuesto de la fórmula (E21) :

Aunque los compuestos de las fórmulas (E187) , (E21) o (E1) pueden tener propiedades antibacterianas interesantes, no son adecuados para usarlos en el hombre debido a que es muy probable que induzcan una prolongación del intervalo QT y de este modo disritmia ventricular, un evento adverso grave que puede causar la muerte del paciente.

Los solicitantes han descubierto ahora derivados antibióticos particulares de 5-amino-2- (1-hidroxi-etil) tetrahidropirano correspondiente a la fórmula I, que son descritos más adelante. A diferencia de los compuestos conocidos anteriormente de estructura relacionada, los compuestos de la fórmula I tienen una baja inhibición del

canal K+ hERG, lo cual hace menos probable que prolonguen el intervalo QT y que provoquen disritmia ventricular.

De aquí en adelante se presentan diversas realizaciones de la invención:

i) La invención se refiere en primer lugar a compuestos de fórmula I:

en la que R1 representa alcoxi (notablemente metoxi) ; R2 representa H o F; cada uno de R3, R4, R5 y R6 representa independientemente H o D; V representa CH y W representa CH o N o V representa N y W representa CH; Y representa CH o N;

Z representa O, S o CH2; y

A representa CH2, CH2CH2 o CD2CD2;

y a sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de compuestos de la fórmula I.

Los párrafos siguientes proporcionan definiciones de las diferentes fracciones químicas para los compuestos de acuerdo con la invención y se tiene la intención que sean aplicadas uniformemente a través de toda la especificación y reivindicaciones, a menos que una definición expuesta expresamente en otras circunstancias proporcione una definición más amplia o más ajustada:

: El término “alquilo”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo saturado de cadena recta o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los Ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo. El término “alquilo (Cx-Cy) ” (x e y son cada uno un número entero) se refiere a un grupo alquilo como se definió antes que contiene x a y átomos de carbono.

: El término “alcoxi”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. El término “alcoxi (Cx-Cy) ” (x e y son cada uno un número entero) se refiere a un grupo alcoxi como se definió antes que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi (C1-C3) contiene de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi e iso-propoxi. Se prefieren los grupos metoxi y etoxi.

: El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente a flúor o cloro.

: El símbolo “D” se refiere a un átomo de deuterio, esto es, el isótopo 2H de hidrógeno.

La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales de adición de ácido y/o base no-tóxicas, inorgánicas u orgánicas. Puede consultarse “Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. (1986) , 33, 201-217.

Además, el término “temperatura ambiente” como se usa en la presente se refiere a una temperatura de 20 a 30°C, y preferiblemente 25°C.

A menos que se emplee respecto a temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de un valor numérico “X” se refiere en la solicitud presente a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X, hasta X más 10% de X, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X, hasta X más 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de una temperatura “Y” se refiere en la solicitud presente a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10°C, hasta Y más 10°C, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I

en la que

R1 representa alcoxi; R2 representa H o F; cada uno de R3, R4, R5 y R6 representa independientemente H o D; V representa CH y W representa CH o N o V representa N y W representa CH; Y representa CH o N;

Z representa O, S o CH2; y A representa CH2, CH2CH2 o CD2CD2;

o una sal de dicho compuesto.

2. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en el que cada uno de R3, R4, R5 y R6 representa H y A representa CH2 o CH2CH2;

o una sal de dicho compuesto.

3. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en el que: -R1 representa alcoxi (C1-c3) ; y

- como máximo uno de R3, R4, R5 y R6 representa D y A representa CH2 o CH2CH2, o cada uno de R3, R4, R5 y R6 representa H y A representa CH2, CH2CH2 o CD2CD2;

o una sal de dicho compuesto.

4. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, que también es un compuesto de la fórmula Ip

en la que R1 representa alcoxi;

R2 representa H o F; W representa CH o N; Y representa CH o N; Z representa O, S o CH2; y n representa 0 ó 1;

o una sal de dicho compuesto.

5. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es metoxi; o una sal de dicho compuesto.

6. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 representa H; o una sal de dicho compuesto.

7. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 representa F; o una sal de dicho compuesto.

8. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que W representa N; o una sal de dicho compuesto.

9. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que W representa CH; o una sal de dicho compuesto.

10. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Y representa CH;

o una sal de dicho compuesto.

11. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Y representa N; o una sal de dicho compuesto.

12. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, que está seleccionado de los siguientes:

- (1S) -1-{ (2S, 5R) -5-[ (2, 3-dihidro-[1, 4]dioxino[2, 3-c]piridin-7-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-il}-2- (6metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etanol;

- (1S) -1-{ (25, 5R) -5-[ (6, 7-dihidro-[1, 4]dioxino[2, 3-c]piridazin-3-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-il}-2 (6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etanol;

- (1S) -1-{ (2S, 5R) -5-[ (2, 3-dihidro-[1, 4]dioxino[2, 3-c]piridin-7-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-il}-2- (3fluoro-6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etanol;

- (1S) -1-{ (2S, 5R) -5-[ (6, 7-dihidro-[1, 4]dioxino[2, 3-c]piridazin-3-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-il}-2 (3-fluoro-6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etanol;

- (1S) -1-{ (2S, 5R) -5-[ (2, 3-dihidro-[1, 4]dioxino[2, 3-c]piridin-7-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-il}-2- (7fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il) -etanol;

- (1S) -1-{ (2S, 5R) -5-[ (2, 3-dihidro-4-oxa-1-tia-6-aza-naftalen-7-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-il}-2 (3-fluoro-6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etanol;

- (1S) -1-{ (2S, 5R) -5-[ (2, 3-dihidro-4-oxa-1-tia-6-aza-naftalen-7-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-il}-2 (7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il) -etanol;

- (1S) -2- (3-fluoro-6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -1-{ (2S, 5R) -5-[ (3-oxa-1-tia-5-aza-indan-6-ilmetil) amino]tetrahidro-piran-2-il}-etanol;

- (1S) -2- (7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il) -1-{ (2S, 5R) -5-[ (3-oxa-1-tia-5-aza-indan-6-ilmetil) -amino]tetrahidro-piran-2-il}-etanol;

- (1S) -1-{ (2S, 5R) -5-[ (3, 4-dihidro-2H-pirano[2, 3-c]piridin-6-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-il}-2- (3fluoro-6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etanol;

- (1S) -1-{ (2S, 5R) -5-[ (6, 7-dihidro-8-oxa-5-tia-1, 2-diaza-naftalen-3-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2il}-2- (3-fluoro-6-metoxi- (1, 5]naftiridin-4-il) -etanol;

- (1S) -1-{ (2S, 5R) -5-[ (2, 3-dihidro-[1, 4]dioxino[2, 3-c]piridin-7-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-il}-2- (6fluoro-3-metoxi-quinoxalin-5-il) -etanol;

- (1S) -1-{ (2S, 5R) -5-[ (6, 7-dihidro-[1, 4]dioxino[2, 3-c]piridazin-3-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-il}-2 (6-fluoro-3-metoxi-quinoxalin-5-il) -etanol;

- (1S) -1-{ (2S, 5R) -5-[ (2, 3-dihidro-4-oxa-1-tia-6-aza-naftalen-7-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-il}-2 (6-fluoro-3-metoxi-quinoxalin-5-il) -etanol;

- (1S) -1-{ (2S, 5R) -5-[ (6, 7-dihidro-8-oxa-5-tia-1, 2-diaza-naftalen-3-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2il}-2- (6-fluoro-3-metoxi-quinoxalin-5-il) -etanol;

- (1S) -1- ( (2S, 5R) -5- ( ( (2, 3-dihidro-[1, 4]dioxino[2, 3-c]piridin-7-il) metil-d1) amino) tetrahidro-2H-piran-2il) -2- (3-fluoro-6-metoxi-1, 5-naftiridin-4-il) etanol;

- (1S) -1- ( (2S, 5R) -5- ( ( (2, 3-dihidro-[1, 4]dioxino-2, 2, 3, 3-d4-[2, 3-c]piridin-7-il) metil) amino) tetrahidro-2Hpiran-2-il) -2- (3-fluoro-6-metoxi-1, 5-naftiridin-4-il) etanol;

- (1S) -1- ( (2S, 5R) -5- ( ( (2, 3-dihidro-[1, 4]dioxino[2, 3-c]piridin-7-il) metil) amino) tetrahidro-2H-piran-2-il) 2- (3-fluoro-6-metoxi-1, 5-naftiridin-4-il) etanol-1-d1;

- (S) -1- ( (2S, 5R) -5- ( ( (2, 3-dihidro-[1, 4]oxatiino[2, 3-c]piridin-7-il) metil-dl) amino) tetrahidro-2H-piran-2il) -2- (3-fluoro-6-metoxi-1, 5-naftiridin-4-il) etanol;

- (1S) -1- ( (2S, 5R) -5- ( ( (2, 3-dihidro-[1, 4]dioxino- (2, 3-c]piridin-7-il) metil) amino) tetrahidro-2H-piran-2-il) 2- (3-fluoro-6-metoxi-1, 5-naftiridin-4-il) etanol-2-d1;

- (S) -1- ( (2S, 5R) -5- ( ( (2, 3-dihidro-[1, 4]oxatiino[2, 3-c]piridin-7-il) metil) amino) tetrahidro-2H-piran-2-il) -2 (3-fluoro-6-metoxi-1, 5-naftiridin-4-il) etanol-2-d1;

- (S) -1- ( (2S, 5R) -5- ( ( (2, 3-dihidro-[1, 4]oxatiino[2, 3-c]piridin-7-il) metil) amino) tetrahidro-2H-piran-2-il) -2 (3-fluoro-6-metoxi-1, 5-naftiridin-4-il) etanol-1-d1;

- (S) -1-{ (2S, 5R) -5-[ (6, 7-dihidro-8-oxa-5-tia-1, 2-diaza-naftalen-3-ilmetil-d1) -amino]-tetrahidro-piran-2il}-2- (3-fluoro-6-metoxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etanol;

- (1S) -1- ( (2S, 5R) -5- ( ( (2, 3-dihidro-[1, 4]dioxino[2, 3-c]piridin-7-il) metil-d2) amino) tetrahidro-2H-piran-2il) -2- (3-fluoro-6-metoxi-1, 5-naftiridin-4-il) etanol;

o una sal de dicho compuesto.

13. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, que es - (1S) -1-{ (2S, 5R) -5

 

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