Derivados de 2-hidroxietil-1H-quinolin-2-ona y sus análogos azaisostéricos con actividad antibacteriana.

Un compuesto de fórmula I

en la que

R1 representa alcoxi (C1-C4);

cada uno de U y V representa CH y W representa CH o N, o

U representa N, V representa CH y W representa CH o N, o

cada uno de U y V representa N y W representa CH;

R2 representa hidrógeno o flúor cuando W representa CH o R2 representa hidrógeno cuando W representa N;

A representa O o CH2;

Y representa CH o N;

Q representa O o S; y

n representa 0 o 1;

o una sal de dicho compuesto.

Derivados de 2–hidroxietil–1H–quinolin-2–ona y sus analogos azaisostericos con actividad antibacteriana La presente invención se refiere a compuestos antibióticos 2–hidroxietil–1H–quinolin–2–ona y sus análogos azaisostéricos, a una composición farmacéutica antibacteriana que los contiene y al uso de estos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo, infecciones bacterianas) . Estos compuestos son agentes antimicrobianos útiles eficaces contra una diversidad de patógenos humanos y veterinarios, incluidos entre otras bacterias y micobacterias Gram-positivas y Gram-negativas aerobias y anaerobias.

El uso intensivo de los antibióticos ha ejercido una presión evolutiva de selección sobre los microorganismos, lo que ha producido mecanismos de resistencia de base genética. La medicina moderna y el comportamiento socioeconómico exacerban el problema del desarrollo de resistencias creando situaciones de crecimiento lento para los microbios patógenos, por ejemplo, en articulaciones artificiales, y manteniendo reservorios de huéspedes a largo plazo, por ejemplo, en pacientes inmunodeprimidos.

En las instalaciones hospitalarias, un número creciente de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp., y Pseudomonas aeruginosa, principales fuentes de infección, se están haciendo resistentes a múltiples fármacos y por lo tanto difíciles, si no imposibles, de tratar:

– S. aureus es resistente a ß–lactamas, quinolonas y ahora incluso a vancomicina;

– S. pneumoniae se está haciendo resistente a los antibióticos penicilina o quinolona e incluso a los nuevos macrólidos;

– Los Enteroccocci son resistentes a la quinolona y a la vancomicina, y los antibióticos ß–lactama son ineficaces contra estas cepas;

– Las enterobacteriacea son resistentes a la cefalosporina y a la quinolona;

– Las P. aeruginosa son resistentes a la ß–lactama y a la quinolona.

Además, la incidencia de las cepas Gram-negativas resistentes a múltiples fármacos tales como las Enterobacteriacae y Pseudomonas aeruginosa, está creciendo de manera constante, y nuevos organismos emergentes tales como Acinetobacter spp. o Clostridium difficile, que se han seleccionado durante el tratamiento con los antibióticos actualmente en uso, se están convirtiendo en un verdadero problema en las instalaciones hospitalarias. Por lo tanto, existe una importante necesidad médica de nuevos agentes antibacterianos que venzan los bacilos Gram-negativos resistentes a múltiples fármacos tales como A. baumannii, especies E. coli y Klebsiella que producen ESBL y Pseudomonas aeruginosa (Clinical Infectious Diseases (2006) , 42, 657–68) .

De manera adicional, los microorganismos que causan infecciones persistentes son cada vez más reconocidos como agentes causantes o cofactores de enfermedades crónicas graves tales como úlceras pépticas o enfermedades del corazón.

El documento WO 2006/134378 describe de manera destacable compuestos antibacterianos de las fórmulas (A1) y (A2)

(A1) (A2)

en las que Z3, Z6 y Z7 son C o N a condición de que cuando Z3, Z6 o Z7 sea N entonces R2a, R2c o R2d esté ausente;

R2a, R2b, R2c y R2d pueden representar cada uno independientemente (de manera destacable) H, fluoro, cloro o (C1–C6) alcoxi;

U1 puede representar CRaRb–CRcRd, en la que Ra, Rb, Rc y Rd pueden representar cada uno independientemente H o (C1–C6) alquilo; M puede representar de manera destacable el grupo en el que Y puede ser de manera destacable CH2 o O;

U2 puede representar de manera destacable NH–CH2;

R puede representar de manera destacable arilo o heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido en el carbono; y

cualquiera de U1, M, U2 y R puede opcionalmente estar sustituido en el carbono por uno a tres sustituyentes seleccionados de entre (de manera destacable) halo, hidroxi, oxo o amino.

Sin embargo, el documento WO 2006/134378 no divulga específicamente ningún compuesto que tenga un grupo hidroxilo unido al radical U1.

Los documentos WO 2006/137485, WO 2007/138974, WO 2008/009700, WO 2008/071961, WO 2008/071962, WO

2008/071964, WO 2008/071981 y WO 2009/001126 describen compuestos antibacterianos similares basados en un patrón 1H–quinolin–2–ona, 1H–quinoxalin–2–ona, 1H–[1, 8]naftiridin–2–ona, 1H–[1, 5]naftiridin–2–ona o 4H– pirido[2, 3–b]pirazin–3–ona. Nuevamente, no se describe en estos documentos ningún compuesto de este tipo que tenga un grupo hidroxilo unido a la cadena media.

La presente invención proporciona compuestos antibacterianos adicionales basados en un patrón 1H–quinolin–2–

ona, 1H–quinoxalin–2–ona, 1H–[1, 8]naftiridin–2–ona o 4H–pirido[2, 3–b]pirazin–3–ona. Los solicitantes han encontrado que tales compuestos tienen propiedades antibacterianas cuando se combinan con una baja inhibición de canal hERG K+, lo que los hace menos proclives a prolongar el intervalo QT y causar una disritmia ventricular.

Se presentan a continuación diversas realizaciones de la invención:

i) La invención se refiere en primer lugar a compuestos de fórmula I

I

en la que R1 representa alcoxi (de manera destacable metoxi) ; cada uno de U y V representa CH y W representa CH o N, o U representa N, V representa CH y W representa CH o N (de manera destacable N) , o cada uno de U y V representa N y W representa CH;

R2 representa hidrógeno o flúor cuando W representa CH o R2 representa hidrógeno cuando W representa N;

A representa O o CH2;

Y representa CH o N;

Q representa O o S; y

n representa 0 o 1;

y a sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de compuestos de la fórmula I.

Los párrafos siguientes proporcionan definiciones de los diversos restos químicos para los compuestos de acuerdo con la invención y se pretende que se apliquen de manera uniforme a lo largo de la memoria y de las 10 reivindicaciones, a menos que una definición establecida expresamente de otro modo proporcione un significado más amplio o más restrictivo:

• El término “alquilo”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. El término “alquilo (C1–Cx) ” (x siendo un número entero) se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a x átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo (C1–C4) contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, iso–propilo, n–butilo, iso–butilo, sec–butilo y tert–butilo. Son preferentes metilo y etilo. El más preferente es metilo.

• El término “alcoxi”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. El término “alcoxi (Cx–Cy) ” (siendo x e y cada uno un número entero) se refiere a un grupo alcoxi tal como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi (C1–C3) contiene de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n–propoxi e iso–propoxi. Son preferentes metoxi y etoxi. El más preferente es metoxi.

• El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, y preferentemente a flúor o cloro.

El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales de adición de ácidos y/o bases, orgánicas o inorgánicas no tóxicas. Se puede hacer referencia a “Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. (1986) , 33, 201–

217.

En el presente texto, un enlace interrumpido por una línea ondulante muestra un punto de unión del radical dibujado al resto de la molécula. Por ejemplo, el radical dibujado a continuación es el grupo 2, 3–dihidro–[1, 4]dioxino[2, 3–c]piridin–7–ilo.

Además, el término “temperatura ambiente” tal como se usa en el presente documento se refiere a una temperatura de 25 °C.

A menos de que se use con respecto de las temperaturas, el término “aproximadamente” dispuesto antes de un valor numérico “X” se refiere en la presente solicitud... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

en la que R1 representa alcoxi (C1-C4) ; cada uno de U y V representa CH y W representa CH o N, o U representa N, V representa CH y W representa CH o N, o cada uno de U y V representa N y W representa CH;

R2 representa hidrógeno o flúor cuando W representa CH o R2 representa hidrógeno cuando W representa N; A representa O o CH2; Y representa CH o N; Q representa O o S; y n representa 0 o 1;

o una sal de dicho compuesto.

2. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que también es un compuesto de fórmula IP

en la que R1 representa alcoxi (C1-C4) ; U y W representan cada uno independientemente CH o N; A representa O o CH2; Y representa CH o N; y Q representa O o S;

o una sal de dicho compuesto.

3. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o 2, en la que Y representa CH;

o una sal de dicho compuesto.

4. Un compuesto de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que Q representa O;

o una sal de dicho compuesto.

5. Un compuesto de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R1 representa metoxi;

o una sal de dicho compuesto.

6. Un compuesto de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que A representa O;

o una sal de dicho compuesto.

7. Un compuesto de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que A representa CH2;

o una sal de dicho compuesto.

8. Un compuesto de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que n representa 1;

o una sal de dicho compuesto.

9. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que: R1 representa metoxi; U representa N y bien V representa CH y W representa N o bien V representa N y W representa CH; R2 representa hidrógeno; A representa O o CH2; Y representa CH; Q representa O o S; y n representa 1,

o una sal de tal compuesto.

10. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que está seleccionado de entre los siguientes:

- 1- ( (S) -2-{ (2S, 5R) -5-[ (2, 3-dihidro-4-oxa-1-tia-6-aza-naftalen-7-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-il}-2-hidroxietil) -7metoxi-1H-[1, 8]naftiridin-2-ona;

- 1- ( (2S) -2-{ (2S, 5R) -5-[ (2, 3-dihidro-[1, 4]dioxino[2, 3-c]piridin-7-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-il}-2-hidroxi-etil) -7metoxi-1H-[1, 8]naftiridin-2-ona;

- 1- ( (2S) -2-{ (2S, 5R) -5-[ (2, 3-dihidro[1, 4]dioxino[2, 3-c]piridin-7-ilmetil) -amino]-tetrahidropiran-2-il}-2-hidroxi-etil) -7metoxi-lH-quinoxalin-2-ona;

- 4- ( (2S) -2-{ (2S, 5R) -5-[ (2, 3-dihidro[1, 4]dioxino[2, 3-c]piridin-7-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-il}-2-hidroxi-etil) -6metoxi-4H-pirido[2, 3-b]pirazin-3-ona;

- 1- ( (2S) -2-{ (2S, 5R) -5-[ (6, 7-dihidro-[1, 4]dioxino[2, 3-c]piridazin-3-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-il}-2-hidroxi-etil) 7-metoxi-1H-[1, 8]naftiridin-2-ona;

- 1- ( (2R) -2-{4-[ (2, 3-dihidro-[l, 4]dioxino[2, 3-c]piridin-7-ilmetil) -amino]-ciclohexil}-2-hidroxi-etil) -7metoxi-lH[1, 8]naftiridin-2-ona;

- 1- ( (2R) -2-{4-[ (2, 3-dihidro-[1, 4]dioxino[2, 3-c]piridin-7-ilmetil) -amino]-ciclohexil}-2-hidroxi-etil) -7metoxi-lHquinoxalin-2-ona;

- 1- ( (2S) -2-{ (2S, 5R) -5-[ (6, 7-dihidro-8-oxa-5-tia-1, 2-diaza-naftalen-3-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-il}-2hidroxietil) -7-metoxi-1H-[1, 8]naftiridin-2-ona; -1- ( (2S) -2-hidroxi-2-{ (2S, 5R) -5-[ (3-oxa-1-tia-5-aza-indan-6-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-il}-etil) -7metoxi-lH[1, 8]naftiridin-2-ona;

- 3-fluoro-1- ( (2S) -2-hidroxi-2-{ (2S, 5R) -5-[ (3-oxa-1-tia-5-aza-indan-6-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-il}etil) -7metoxi-1H-[1, 8] naftiridin-2-ona;

- 4- ( (2S) -2-{ (2S, 5R) -5-[ (2, 3-dihidro-4-oxa-1-tia-6-aza-naftalen-7-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-il}-2-hidroxi-etil) 6-metoxi-4H-pirido[2, 3-b]pirazin-3-ona;

- 4- ( (2S) -2-{ (2S, 5R) -5-[ (6, 7-dihidro-8-oxa-5-tia-1, 2-diaza-naftalen-3-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-il}-2-hidroxietil) -6-metoxi-4H-pirido[2, 3-b]pirazin-3-ona;

- 5- ( (2S) -2-{ (2S, 5R) -5-[ (2, 3-dihidro[1, 4]dioxino[2, 3-c]piridin-7-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-il}-2-hidroxi-etil) -3metoxi-SH-pirido[2, 3b]pirazin-6-ona;

- 5- ( (2S) -2-{ (2S, 5R) -5-[ (2, 3-dihidro-4-oxa-1-tia-6-aza-naftalen-7-ilmetil) -amino]-tetrahidro-piran-2-il}-2hidroxi-etil) -3metoxi-SH-pirido[2, 3-b]pirazin-6-ona;

- 5- ( (S) -2-{ (2S, 5R) -5-