Derivados de 1,3-imidazolidina y su utilización en la producción de carbapenem.

Compuestos heterocíclicos de fórmula (I),

en la que X es un halógeno seleccionado entre cloro,

bromo y yodo, Y se selecciona de entre el grupo que consisteen oxígeno, azufre y NR5, en el que R5 es (C1-C9) alifático, (C3-C9) alicíclico, (C3-C9) heterocíclico, fenilo, arilo,heteroarilo que lleva hasta tres sustituyentes seleccionados de entre halógeno, un grupo nitro, alcoxi (C1-C3), E seselecciona de entre el grupo que consiste en oxígeno y azufre, R se selecciona de entre el grupo que consiste enhidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, alquilo (C4-C9) alifático, alquilo (C3-C9) alicíclico,1-haloetilo (-CHX-CH3)sólo cuando E es oxígeno, arilo, heteroarilo, arilo alquilo(C1-C3), heteroarilalquilo (C1-C3), alquiloxi (C1-C9) alifático,alquiloxi (C3-C9) alicíclico, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi (C1-C3), heteroarilalquiloxi (C1-C3), alquiltio (C1-C9)alifático, alquiltio (C3-C9) alicíclico, alquiltio, ariltio, heteroariltio, arilalquiltio (C1-C3), heteroarilalquiltio (C1-C3),mientras que R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno,metilo, etilo, alquilo (C3-C9) alifático, alquilo (C3-C9) alicíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C3), arilo, arilalquilo(C1-C3), posiblemente mutuamente combinados para formar una estructura de o-fenileno con el anillo de 1,3-imidazolidina, tal como una estructura de benzo[d]-2,3-dihidro-1H-imidazol, y, cuando R1 está acoplado a R2 yR3 está acoplado a R4, se combinan mutuamente para formar un grupo alquileno o una estructura espiro cíclica,tales como los ligandos de heterociclo 1,3-imidazolidina.

Derivados de 1, 3-imidazolidina y su utilización en la producción de carbapenem.

La presente invención se refiere a compuestos intermedios de 1, 3-imidazolidina útiles en la síntesis estereoselectiva de carbapenem, en particular de 1º-metilcarbapenem. Los compuestos heterocíclicos de esta invención están representados en la fórmula (I) ,

en la que X es un halógeno seleccionado de entre cloro, bromo y yodo, Y se selecciona de entre el grupo que consiste en oxígeno, azufre y NR5, en el que R5 es (C1-C9) alifático, (C3-C9) alicíclico, (C3-C9) heterocíclico, fenilo, arilo o heteroarilo que lleva hasta tres sustituyentes seleccionados de entre halógeno, un grupo nitro, alcoxi (C1-C3) , E se selecciona de entre el grupo que consiste en oxígeno y azufre, R se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, alquilo (C4-C9) alifático, alquilo (C3-C9) alicíclico, 1-haloetilo (-CHX-CH3) sólo cuando E es oxígeno, arilo, heteroarilo, arilo alquilo (C1-C3) , heteroarilalquilo (C1-C3) , alquiloxi (C1-C9) alifático, alquiloxi (C3-C9) alicíclico, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi (C1-C3) , heteroariloxi, heteroarilalquiloxi (C1-C3) , alquiltio (C1-C9) alifático, alquiltio (C3-C9) alicíclico, alquiltio, ariltio, heteroariltio, arilalquiltio (C1-C3) , heteroariltio, heteroarilalquiltio (C1-C3) , mientras que R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, alquilo (C3-C9) alifático, alquilo (C3-C9) alicíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C3) , arilo, arilalquilo (C1-C3) , posiblemente mutuamente combinados para formar una estructura de o-fenileno con el anillo de 1, 3-imidazolidina, tal como una estructura de benzo[d]-2, 3-dihidro-1H-imidazol, y, cuando R1 está acoplado a R2 y R3 está acoplado a R4, se combinan mutuamente para formar un grupo alquileno o una estructura espiro cíclica, tales como los ligandos de heterociclo 1, 3-imidazolidina.

En cuanto que derivan de un ácido 2-halopropiónico (CH3-CHX-COOH en el que X tiene el significado definido anteriormente) , los compuestos de fórmula (I) se utilizan para la síntesis estereoselectiva del compuesto intermedio avanzado de fórmula (II) ,

un compuesto intermedio quiral clave para la síntesis de varios 1º-metilcarbapenems, en el que G se selecciona de entre el grupo que consiste en grupos protectores de hidrógeno y hidroxilo [de los descritos en varios textos, tales como "Protective Groups in Organic Synthesis " (1981) (publicado por John Wiley & Sons, New York, EE.UU.) , "New Experimental Chemistr y " (Shin-Jikken Kagaku Koza" en japonés) , vol. 14 (1978) (publicado por Maruzen, Tokyo, Japón) , "Chimica Organica Applicata " (autor Umberto Valcavi) , publicado por CLUED, Milan, Italia, ISBN 88-7059041-0) y en las referencias mencionadas en estos tres textos], es decir, alquilo (C1-C4) , metoximetilo, metiltiometilo, alilo, propargilo, metoxietoximetilo, dialquil (C1-C9) borilo, 9-borabiciclonon-9-ilo, 2, 2, 2-tricloroetoximetilo, tetrahidropiranilo, etilos sustituidos seleccionados de entre 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo, tricloroetilo, por lo tanto metilos sustituidos con arilos seleccionados de entre fenilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, p-metoxifenilmetilo, onitrofenilmetilo, p-nitro-fenilmetilo, p-clorofenilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, y además sililos sustituidos seleccionados de entre el grupo trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo o t-butildifenilsililo, y además formiloílo, alcanoílo (C1-C5) , alcanoílos (C1-C3) halogenados, ariloílos seleccionados de entre benzoílo, p-metilbenzoílo, naftoílo, y además alcoxi (C1-C4) carbonilo [preferentemente seleccionado de entre metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo], etoxicarbonilo halogenado [seleccionado preferiblemente de entre 2-yodo-etoxicarbonilo y 2, 2, 2tricloroetoxicarbonilo], alquenil (C3-C5) carbonilo [seleccionado preferentemente de entre aliloxicarbonilo, 3metilaliloxicarbonilo], y arilmetoxicarbonilo [seleccionado preferentemente de entre fenilmetoxicarbonilo, pmetoxifenilmetoxicarbonilo, 2, 4-dimetoxifenilmetoxicarbonilo, o-nitrofenilmetoxi-carbonilo, pnitrofenilmetoxicarbonilo].

Los compuestos de fórmula (II) son compuestos intermediarios quirales clave conocidos en la síntesis de -1 metilcarbapenem con actividad antimicrobiana.

Los compuestos de fórmula (II) son conocidos por haber sido sintetizados por diferentes estrategias, en particular, como se describe y reivindica en la el documento EP232786B1, por derivados de un ácido 2-halopropiónico que unen heterociclos diferentes de los descritos en la presente invención.

Del mismo modo al descrito en el documento EP232786B1, los compuestos de fórmula (I) también reaccionan como 10 enolatos de un derivado de ácido 2-halopropiónico con compuestos intermedios de azetidinona de fórmula (III) ,

en la que G tiene el significado descrito para los compuestos de fórmula (II) , mientras que L es un ligando nucleófugo seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno, formiloiloxi, acetoxi, alquil (C2-C5) carboniloxi, cicloalquil (C3-C9) carboniloxi, aciloxi (C1-C5) seleccionado de entre insaturados y halogenados en posición adyacente al carbonilo, arilcarboniloxi [preferentemente seleccionado de entre benzoíloxi, p-metilbenzoíloxi, p-metoxibenzoíloxi, p-clorobenzoíl-oxi, p-nitrobenzoíloxi], alquil (C1-C7) sulfoniloxi, arilsulfoniloxi [preferentemente seleccionado de entre fenilsulfoniloxi, p-clorofenilsulfoniloxi, p-metilfenilsulfoniloxi], alquil (C1-C7) sulfonilo, arilsulfonilo [preferentemente seleccionado entre fenilsulfonilo, p-clorofenilsulfonilo, p-metilsulfonilo], alquil (C1-C7) sulfinilo, arilsulfinilo [preferentemente seleccionado de entre fenilsulfinilo, p-clorofenilsulfinilo, p-metilfenilsulfinilo], y por último, alquil (C1C7) sulfenilo y arilsulfenilo [preferentemente seleccionado de entre fenilsulfenilo y p-clorofenilsulfenilo]: la naturaleza del nucleófugo L es funcional en la condensación entre la especie (I) , activada como enolato y la especie (III) , para en la que G, Y, E, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados descritos para los compuestos (I) y (II) , mientras que R' se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, alquilo (C4-C9) alifático, alquilo (C3-C9) alicíclico, heteroarilo, arilalquilo (C1-C3) , heteroarilalquilo (C1-C3) , alquiloxi (C1-C9) alifático, alquiloxi (C3-C9) alicíclico, ariloxi, heteroariloxi, alquiloxi (C1-C3) arilo, heteroariloxi, alquiloxi (C1-C3) heteroarilo, alquiltio (C1-C9) alifático, alquiltio (C3-C9) alicíclico, ariltio, heteroariltio, alquiltio (C1-C3) arilo, heteroariltio, alquiltio (C1-C3) heteroarilo.

Sorprendentemente se ha verificado que la especie intermedia (IIIb) se aísla estereoisoméricamente pura, es decir, la adición formal de la especie enolato derivada de (I) a la especie (III) ha producido la especie (IIIb) por reactividad

estereoespecífica y estereoselectiva.

La especie (IIIb) presenta cuatro estereocentros contiguos identificables por los descriptores comunes de ligando gráficos utilizados en las fórmulas estructurales relativas, caracterizado cada uno por una configuración absoluta inequívoca gráficamente explícita.

La adición estereoespecífica formal comprende la eliminación inicial de la especie L nucleófuga, como HL, procedente de la especie azetidinona (III) , por la formación del correspondiente intermedio azetinone (IIIc) temporal, en el que el enolato derivado de la especie (I) se añade estereoespecíficamente por el mecanismo descrito en el estudio de Andrew H. Berks "Preparation of Two Pivotal Intermediates for the Synthesis of 1 -Methyl Carbapenem

Antibiotics", Tetrahedron, (1996) 52 (2) páginas 331-375: por lo tanto, de esto se establece, la formación de la especie (IIIb) resultante de la adición de enolato derivado de la la especie (I) a la especie (III) , con eliminación de la especie HL, tiene lugar por un mecanismo de eliminación-adición.

en la que E es igual a oxígeno y R es igual a 1-haloetilo, tienen la peculiar característica estructural de que comprenden dos ligandos iguales, cada uno de los cuales es capaz de localizar un carbanión de tipo enolato en el carbono adyacente al carbonilo.

La especie (Ib) es por lo tanto una estructura heterocíclica capaz de generar dos carbaniones, por lo tanto, se comporta como un reactivo bidentado; en particular, esta característica ha demostrado ser sorprendentemente 20 ventajosa cuando se ha descubierto que el primer carbanión formado en uno de los ligandos funciona como base en la especie (III) para formar el compuesto intermedio reactivo (IIIc) , y luego sucesivamente el segundo carbanión formado en el... [Seguir leyendo]

1. Compuestos heterocíclicos de fórmula (I) ,

en la que X es un halógeno seleccionado entre cloro, bromo y yodo, Y se selecciona de entre el grupo que consiste en oxígeno, azufre y NR5, en el que R5 es (C1-C9) alifático, (C3-C9) alicíclico, (C3-C9) heterocíclico, fenilo, arilo, heteroarilo que lleva hasta tres sustituyentes seleccionados de entre halógeno, un grupo nitro, alcoxi (C1-C3) , E se 10 selecciona de entre el grupo que consiste en oxígeno y azufre, R se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, alquilo (C4-C9) alifático, alquilo (C3-C9) alicíclico, 1-haloetilo (-CHX-CH3) sólo cuando E es oxígeno, arilo, heteroarilo, arilo alquilo (C1-C3) , heteroarilalquilo (C1-C3) , alquiloxi (C1-C9) alifático, alquiloxi (C3-C9) alicíclico, ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi (C1-C3) , heteroarilalquiloxi (C1-C3) , alquiltio (C1-C9) alifático, alquiltio (C3-C9) alicíclico, alquiltio, ariltio, heteroariltio, arilalquiltio (C1-C3) , heteroarilalquiltio (C1-C3) , 15 mientras que R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, alquilo (C3-C9) alifático, alquilo (C3-C9) alicíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C3) , arilo, arilalquilo (C1-C3) , posiblemente mutuamente combinados para formar una estructura de o-fenileno con el anillo de 1, 3imidazolidina, tal como una estructura de benzo[d]-2, 3-dihidro-1H-imidazol, y, cuando R1 está acoplado a R2 y R3 está acoplado a R4, se combinan mutuamente para formar un grupo alquileno o una estructura espiro cíclica,

tales como los ligandos de heterociclo 1, 3-imidazolidina.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que Y y E se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en oxígeno y azufre.

3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que E es igual a oxígeno y R es 1-haloetil (-CHX-CH3) .

4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que E es igual a oxígeno, R es 1-haloetil (-CHX-CH3) y la configuración absoluta de cada uno de los dos estereocentros que unen un sustituyente X se esquematiza gráficamente en las fórmulas (Ic) , (Id) , (Ie) y (If) siguientes

5. Compuestos de fórmula (IIIb) 5

en la que Y, E, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados descritos para los compuestos (I) según la reivindicación 1, G se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4) , metoximetilo, metiltiometilo, alilo, propargilo, metoxietoximetilo, dialquil (C1-C9) borilo, 9-borabiciclonon-9-ilo, 2, 2, 2-tricloroetoximetilo, tetrahidropiranilo, etilos sustituidos seleccionados de entre 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo, tricloroetilo, por lo tanto metilos sustituidos con arilos seleccionados de entre fenilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, p-metoxifenilmetilo, o-nitrofenilmetilo, pnitrofenilmetilo, p-clorofenilmetilo, y además sililos sustituidos seleccionados de entre el grupo trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo o t-butildifenilsililo, y además formilo, alcanoílo (C1-C5) , alcanoílo (C1-C3) halogenado, ariloílo seleccionado de entre benzoílo, p-metilbenzoílo, naftoílo, y además alcoxi (C1-C4) carbonilo, etoxicarbonilo halogenado, alquenil (C3-C5) carbonilo y arilmetoxicarbonilo, mientras que R' se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, alquilo (C4-C9) alifático, alquilo (C3-C9) alicíclico, arilo, heteroarilo, alquil (C1-C3) arilo, alquil (C1-C3) heteroarilo, alquiloxi (C1-C9) alifático, alquiloxi (C3-C9) alicíclico, ariloxi, heteroariloxi, alquiloxi (C1-C3) arilo, heteroariloxi, alquiloxi (C1-C3) heteroarilo, alquiltio (C1-C9) alifático, alquiltio (C3-C9) alicíclico, ariltio, heteroariltio, alquiltio (C1-C3) arilo, heteroariltio, alquiltio (C1-C3) heteroarilo.

6. Compuestos según la reivindicación 5, en los que Y y E se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en oxígeno y azufre.

7. Compuestos según la reivindicación 5, en los que E es igual a oxígeno, R' es etilo y G se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo y t-butildifenilsililo.

8. Compuestos según la reivindicación 5, en los que Y y E son iguales a oxígeno, R 'es etilo y G es hidrógeno.

9. Compuestos según la reivindicación 5, en los que Y y E son iguales a oxígeno, R1, R2, R3 y R4 son iguales a metilo, R' es etilo y G es t-butildimetilsililo.

10. Procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 partiendo de un compuesto de fórmula (IV) ,

en la que Y, R1, R2, R3 y R4 tienen el significado descrito para los compuestos de fórmula (I) , que se hace reaccionar con hasta uno o menos de un equivalente molar de un derivado activado de fórmula (V) ,

en la que E y R tienen el significado descrito para los compuestos de fórmula (I) , mientras que Y1 es un grupo nucleófugo típico de reacciones de acilación, en presencia de una base seleccionada de entre hidruros de metal alcalino, derivados de alquil (C1-C4) litio, derivados de aril-litio, derivados de heteroaril-litio y metales alcalinos, en por lo menos un disolvente aprótico inerte, preferentemente seleccionado de entre tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2dimetoxietano, hidrocarburos C6 alicíclicos, hidrocarburos (C6-C10) alifáticos, benceno, alquil (C1-C3) benceno sustituido, dialquil (C1-C3) benceno sustituido, trialquil (C1-C3) benceno sustituido, hidrocarburos (C1-C3) halogenados alifáticos, glima, diglima, dialquil (C1-C4) éteres, N, N-dimetilacetamida, N, N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona y hexametilfosforamida, a temperaturas entre -80ºC y +50ºC, para obtener el compuesto intermedio (IV bis)

que, incluso no aislado, se hace reaccionar con un equivalente adicional de una base seleccionada entre los mencionados en un disolvente aprótico inerte, posiblemente en mezcla con otros disolventes del mismo tipo añadiendo a continuación al menos un equivalente molar de un derivado de 2-halopropionilo (VI)

en el que X tiene el mismo significado que para los compuestos de fórmula (I) y Y2 es un grupo nucleófugo típico de 10 reacciones de acilación, a temperaturas entre -80ºC y +50ºC, para aislar el compuesto (I) .

11. Procedimiento según la reivindicación 10 para la preparación de los compuestos (Ic) , (Id) , (Ie) y (If) de la reivindicación 4, cuando el reactivo (V) coincide con el reactivo (VI) .

12. Procedimiento según la reivindicación 10 para la preparación de los compuestos (Ic) , (Id) , (Ie) y (If) de la reivindicación 4, en el que cuando el reactivo (V) coincide con el reactivo (VI) y ambos son racémicos u ópticamente puros pero son enantiómeros mutuos, los estereoisómeros formados se separan por cromatografía y se obtienen como racematos o como estereoisómeros puros.

13. Procedimiento para invertir la configuración de los estereocentros que unen el sustituyente X en los compuestos (Ic) , (Id) , (Ie) y (If) según la reivindicación 4, mediante reequilibrio ácido catalizado seguido de aislamiento, por métodos cromatográficos conocidos, de los productos diastereoisoméricos resultantes.

14. Procedimiento según la reivindicación 13 en el que los compuestos (Ic) , (Id) , (Ie) y (If) presentan sustituyentes R1, R2, R3 y R4 idénticos, coincidiendo la forma intermedia resultante (d) , con (If) , que se transforma en el racemato (Ic) + (Ie) correspondiente.

15. Procedimiento para preparar los compuestos (IIIb) según la reivindicación 5, en el que un compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1 reacciona, según la reactividad de tipo Reformatsky, en presencia de un agente reductor, 30 con un compuesto de fórmula (III) ,

en la que G tiene el significado descrito para los compuestos de fórmula (IIIb) , mientras que L es un ligando nucleófugo seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno, formiloiloxi, acetoxi, alquil (C2-C5) carboniloxi, cicloalquil (C3-C9) carboniloxi, aciloxi (C1-C5) seleccionado de entre insaturados y halogenados en posición adyacente al carbonilo, arilcarboniloxi, alquil (C1-C7) sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, alquil (C1-C7) sulfonilo, arilsulfonilo, alquil (C1-C7) sulfinilo y arilsulfinilo, alquil (C1-C7) sulfenilo y arilsulfenilo en los que se utiliza el cinc en polvo de 1 a 5 equivalentes molares con respecto al sustrato (III) , y el compuesto (I) de 0, 5 a 3 equivalentes molares con respecto al sustrato (III) , a temperaturas entre -50ºC y +150ºC, preferentemente entre 0ºC y +100ºC.

16. Procedimiento para preparar los compuestos intermedios de fórmula (IIIe) , en la que G tiene el significado definido para los compuestos de fórmula (IIIb) según la reivindicación 5, mientras que E1 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , alilo, arilmetilo, diarilmetilo, triarilmetilo, en el que el compuesto intermedio (IIIb) según la reivindicación 5 se hace reaccionar con un alcoholato seleccionado de entre el grupo que consiste en alcoholatos (C1-C4) alifáticos, arilmetoxilatos, diarilmetoxilatos, triarilmetoxilatos de un metal alcalino, y se deja reaccionar durante aproximadamente 1 hora a una temperatura entre -20ºC y +50ºC.

en la que G tiene el significado definido para los compuestos de fórmula (IIIb) según la reivindicación 5, en el que un compuesto incluido en dicha fórmula (IIIb) se transforma en el compuesto de fórmula (II) haciendo reaccionar el peróxido de hidrógeno, de 1 a 20 equivalentes molares con respecto al sustrato (IIIb) , en presencia de un hidróxido de metal alcalino, de 1 a 10 equivalentes molares con respecto al sustrato (IIIb) , en disolventes orgánicos acuosos seleccionados de entre dioxano, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, alcohol (C1-C4) alifático, N, N-dimetil

acetamida y N-metilpirrolidona, a una temperatura de reacción entre -10ºC y +30ºC, añadiendo un agente reductor a la terminación de la reacción.