PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE CEFOXITINA.

Procedimiento para preparar cefoxitina ácida de fórmula en una única etapa,

caracterizado porque un compuesto de fórmula o un derivado trimetilsililo del mismo se disuelve en cloruro de metileno y a continuación se hace reaccionar a una temperatura comprendida entre -80ºC y -95ºC, como mínimo, con un dador de cloro positivo seleccionado del grupo que comprende diclorouretano de etilo y N-cloro-succinimida, y con metilato de sodio disuelto en metanol, a efectos de obtener un compuesto de fórmula que, a continuación, se desacetila con una solución acuosa de hidróxido de sodio a efectos de obtener un compuesto de fórmula que finalmente se carbamoíla por reacción con isocianato de clorosulfonilo en tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre -45ºC y -50ºC, a efectos de obtener la cefoxitina mencionada anteriormente de fórmula (I), que se aísla en forma ácida

Procedimiento de preparación de cefoxitina.

La cefoxitina es una 7a-metoxi-cefalosporina de fórmula (I)

reivindicada, por ejemplo, en el documento US4297488. La mejor cefalosporina para su transformación en cefoxitina es la cefalotina de fórmula (II)

que se obtiene por acilación de 7-ACA con ácido 2-tienil-acético. La molécula de cefoxitina se caracteriza por el metoxilo en la posición 7a, por el grupo carbamoíl-oximetilo en la posición 3 y por el grupo 2-tienilacetamida en la posición 7ß.

El documento GB1350772 ya reivindica un procedimiento para transformar el grupo 3-hidroximetilo de ácido 3-hidroxi-metil-7-(2-tienilacetamida)-3-cefem-4-carboxílico, concretamente 3-desacetil-cefalotina, de fórmula (III)

en el correspondiente grupo 3-carbamoiloximetilo, utilizando isocianatos tales como isocianato de clorosulfonilo. Otro ejemplo se describe en el documento DOS 2264651 para la carbamoilación de 7a-metoxi-3-desacetil-cefalotina de fórmula (V)

De este modo, se pone de manifiesto que el procedimiento comúnmente utilizado para la carbamoilación de 7a-metoxi-3-desacetil-cefalotina comprende la utilización de un isocianato, y en particular isocianato de clorosulfonilo.

Existen numerosos procedimientos distintos para introducir el metoxilo en la posición 7a.

Por ejemplo, los documentos US3994885 y US4044000 describen una serie de dadores de halógeno positivo, incluyendo t-butil-hipoclorito, N-clorosuccinimida, N-cloroacetamida, N-haloamidas y N-haloimidas en general, cloro, halohidantoínas, tal como dibromohidantoína, y N-halosulfonamidas.

Estos dadores de halógeno positivo hacen posible la halogenación del nitrógeno amídico del sustituyente de tienilacetamida en la posición 7ß de la cefalosporina que, en presencia, por ejemplo, de metilato de sodio, a través de un mecanismo de eliminación bien conocido y ampliamente descrito (deshidrohalogenación) seguido de adición, conduce a la introducción estereoselectiva del grupo metoxilo en el carbono de la posición 7a del núcleo cefalosporánico.

Otros ejemplos de metoxilación en la posición 7a utilizando dadores de halógeno positivo están disponibles en la bibliografía sobre la química de la cefalosporina, aunque consideramos que los documentos citados resultan suficientes.

Sin embargo, resulta evidente que la bibliografía sólo describe procedimientos en los que las diferentes etapas de los mismos son bastante distintas, requiriendo el aislamiento de productos intermedios, con pérdidas de rendimiento y tiempos improductivos más prolongados que los que requeriría el procedimiento químico en sí.

Como confirmación de lo anteriormente expuesto, se puede citar el documento EP 0204517A2, que reivindica un procedimiento para preparar ácidos 7ß-acilamino-3-hidroximetil-3-cefem-4-carboxílicos útiles como productos de partida para la preparación de cefalosporinas con un grupo 3-carbamoiloximetil (por ejemplo, cefoxitina) mediante un procedimiento bien conocido.

Incluso el reciente documento WO 2004/083217 lleva a cabo el procedimiento a través de diferentes etapas con todos los aislamientos descritos en la bibliografía anterior, reivindicando, entre otros, determinados agentes de halogenación ya mencionados hasta el presente y los mismos isocianatos descritos en la bibliografía.

En particular, el procedimiento dado a conocer en el documento WO 2004/083217 se centra en el aislamiento de los productos intermedios obtenidos tanto en la etapa i como en la etapa ii del ejemplo I (empezando por la página 5, línea 18, hasta la página 6, línea 23 de la descripción): dichos productos intermedios se obtienen como precipitados en forma de sal de ciclohexilamina en la etapa i y en forma de sal de N,N'-bis(fenilmetil)-1,2-etandiamina (es decir, sal de benzatina) en la etapa ii. El aislamiento de dichos productos intermedios requiere la adición de una amina adecuada, o una sal de acetato de la misma, a efectos de obtener los mismos en una forma pura como sales de amina, tanto para el producto obtenido en la etapa i como para el producto obtenido en la etapa ii, añadiendo, respectivamente, ciclohexilamina (que es difícil de manejar en procedimientos industriales, tanto por su toxicidad como por su mal olor) y diacetato de N,N'-bis(fenilmetil)-1,2-etandiamina (benzatina).

Como subsiguiente etapa iii (empezando en la página 6, línea 24, hasta la página 7, línea 19), el documento WO 2004/083217 da a conocer la transformación del producto intermedio cefalosporánico, obtenido como sal de benzatina en la etapa ii, a ácido 7a-metoxi-7-[(2-tienil)acetamido]-3-carbamoiloximetil-3-cefem-4-carboxílico (es decir, cefoxitina ácida), sin mencionar ningún rendimiento: en cualquier caso, dicha transformación requiere la adición de isocianato de clorosulfonilo al substrato cefalosporánico en la etapa iii, es decir, la sal de benzatina obtenida previamente en la etapa ii. La cantidad de isocianato de clorosulfonilo, utilizado en dicho procedimiento como agente de carbamoilación, se eleva a una cantidad molar muy elevada, ya que el producto de benzatina, como contracatión orgánico del substrato cefalosporánico suspendido en tetrahidrofurano, reacciona simultáneamente con dicho reactivo de carbamoilación, con la consecuencia de que se requiere una gran cantidad en exceso de dicho reactivo a efectos de dirigir la transformación exhaustiva (es decir, la carbamoilación) del reactivo cefalosporánico salificado a cefoxitina ácida.

Tal como se puede observar en los ejemplos y a partir de la reivindicación 1 del documento WO 2004/083217, las reacciones de las diversas etapas de procedimiento dadas a conocer en el mismo se llevan a cabo a temperaturas bastante altas, incluso a 0ºC o temperaturas mayores, lo que da lugar a una importante descomposición y a reacciones secundarias, con la consiguiente disminución de los rendimientos y de la calidad de los productos finales deseados.

Ahora se ha descubierto, sorprendentemente, que es posible preparar cefoxitina ácida de fórmula

en una única etapa sin ninguna separación de productos intermedios y con grandes ventajas en cuanto a rendimiento y productividad.

Dicho procedimiento se caracteriza por el hecho de que un compuesto de fórmula

o un derivado trimetilsililo del mismo se disuelve en cloruro de metileno y a continuación se hace reaccionar a una temperatura comprendida entre -80ºC y -95ºC, como mínimo, con un dador de cloro positivo seleccionado del grupo que comprende diclorouretano de etilo y N-cloro-succinimida, y con metilato de sodio disuelto en metanol, a efectos de obtener un compuesto de fórmula

que, a continuación, se desacetila con una solución acuosa de hidróxido de sodio a efectos de obtener un compuesto de fórmula

que finalmente se carbamoíla por reacción con isocianato de clorosulfonilo en tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre -45ºC y -50ºC, a efectos de obtener el compuesto mencionado anteriormente de fórmula (I), que se aísla en forma ácida.

A continuación, la cefoxitina ácida de fórmula (I) obtenida de este modo se puede transformar en la correspondiente sal de sodio por tratamiento con la resina catiónica Relite CNS de Resindion S.R.I., (Mitsubishi Chem. Corp.) en solución metanólica, dentro del intervalo de temperaturas comprendido entre +10ºC y +25ºC, a efectos de obtener una solución a partir de la cual, tras eliminar la resina por filtración, dicha sal de sodio se cristaliza.

Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran el procedimiento según la presente solicitud de patente.

Ejemplo 1

Preparación...

1. Procedimiento para preparar cefoxitina ácida de fórmula

en una única etapa, caracterizado porque un compuesto de fórmula

o un derivado trimetilsililo del mismo se disuelve en cloruro de metileno y a continuación se hace reaccionar a una temperatura comprendida entre -80ºC y -95ºC, como mínimo, con un dador de cloro positivo seleccionado del grupo que comprende diclorouretano de etilo y N-cloro-succinimida, y con metilato de sodio disuelto en metanol, a efectos de obtener un compuesto de fórmula

que, a continuación, se desacetila con una solución acuosa de hidróxido de sodio a efectos de obtener un compuesto de fórmula

que finalmente se carbamoíla por reacción con isocianato de clorosulfonilo en tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre -45ºC y -50ºC, a efectos de obtener la cefoxitina mencionada anteriormente de fórmula (I), que se aísla en forma ácida.

2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el agente dador de cloro positivo es diclorouretano de etilo y el agente de carbamoilación es isocianato de clorosulfonilo.

3. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el agente dador de cloro positivo es N-clorosuccinimida y el agente de carbamoilación es isocianato de clorosulfonilo.