Derivados azaheterociclilo de androstanos y androstenos como medicamentos para transtornos cardiovasculares.

Compuestos de fórmula (I)

en la que:

A es C≥N O, o CR6 CH≥

CH , en el que el átomo de carbono del extremo izquierdo en cualquiera de estosgrupos está en la posición 3 del anillo androstano;

donde:

R6 es hidrógeno o hidroxi;

B es un alquileno C1-C4 lineal o ramificado o puede ser un enlace sencillo de manera que la A está unidadirectamente al heterociclo que contiene nitrógeno.

Derivados azaheterociclilo de androstanos y androstenos como medicamentos para trastornos cardiovasculares.

La presente invención se refiere a nuevos derivados azaheterociclilo en la posición 3 de androstanos y androstenos sustituidos en 5 y/o 6 y/o 7, a procesos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen para 5 el tratamiento de trastornos cardiovasculares, tales como fallo cardiaco e hipertensión.

Antecedentes de la invención Las enfermedades cardiovasculares todavía son la primera causa de morbilidad y mortalidad en el mundo occidental; entre éstas, la hipertensión y el fallo cardiaco son dos enfermedades frecuentes. La hipertensión es uno de los factores de riesgo cardiovasculares más importantes y más de un tercio de la población mayor de 60 años padece esta enfermedad. El fallo cardiaco congestivo afecta al 1-2% de la población e incluso al 10% de los muy ancianos; se espera que el porcentaje se eleve (Sharpe, N. et al., The Lancet, 1998, 352 (supl. 1) , 3-17) . Además, la hipertensión puede ser una de las causas más importantes de fallo cardiaco en los ancianos (Eur. Heart J., 2001, 1527-1560) .

Aunque están disponibles varios fármacos eficaces para el tratamiento tanto de la hipertensión como del fallo 15 cardiaco, se están realizando investigaciones adicionales para encontrar compuestos más eficaces y seguros.

Varios fármacos se usan en combinación para el tratamiento del fallo cardiaco y, entre los agentes inotrópicos positivos, la digoxina es el glicósido cardiaco digitalis más recetado que puede mejorar el rendimiento miocárdico. Un inconveniente muy conocido de los fármacos digitalis es su efecto secundario arritmogénico. La evidencia de la toxicidad de digitalis surge a una concentración sérica de dos a tres veces mayor que la dosis terapéutica, tal como alteraciones de la conducción y arritmias cardiacas que son características de la toxicidad de digitalis (Hoffman, B.F.; Bigger, J.T. Digitalis and Allied Cardiac Glycosides. En The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8ª ed.; Goodman Gilman, A.; Nies, A.S.; Rall, T.W.; Taylor, P., Eds.; Pergamon Press, Nueva York, 1990, p 814-839) .

La capacidad de los compuestos digitalis naturales para incrementar la fuerza miocárdica de la contracción está estrictamente relacionada con su estructura cardenólido que tiene una 17!-lactona en un esqueleto 14-hidroxi

5!, 14!-androstano.

Descripción de la técnica anterior

En el campo de los derivados esteroideos se indica que algunos grupos de compuestos poseen propiedades inotrópicas positivas u otras actividades relacionadas con el sistema cardiovascular.

Particularmente, en los derivados pregnano son interesantes las siguientes publicaciones.

GB 868.303 describe derivados pregnano-20-ona que poseen acción progestacional y antifibriladora.

Otros aminoalquilésteres de derivados 3!-hidroxipregn-5-en-20-ona se describen en GB 966.060, con actividades anoréxicas, antiarrítmicas y anti-aterogénicas y US 3.013.009 con actividades eurítmicas, anticonvulsivas y antihipertensoras.

US 5.144.017 describe "compuestos que se unen al receptor digitalis" incluyendo derivados androstano y pregnano.

Según los inventores, la unión al receptor digitalis es paralela a la capacidad de inducir una respuesta celular característica. Los inventores se centran en la capacidad de las diferentes clases de esteroides de rendir derivados glicósidos con acción semejantes a la digoxina típicas en el corazón así como en otros tejidos, que parece ser una mejora importante de la toxicidad de estos compuestos. Aunque se indican algunos derivados androstano, los compuestos más interesantes son 3-glicósidos de derivados pregnano.

Las pregnano guanihidrazonas con efecto cardiaco inotrópico positivo se indican por S. Shultz, et al., Arzneimittel-Forschung, 1969, 19, 69-75. Particularmente relevante para la actividad de estos compuestos es el sustituyente guanil-hidrazona, ya que el "reemplazo de los grupos guanil hidrazona por otros residuos relacionados resulta en una pérdida de actividad".

Se indica que otros derivados pregneno-20-ona, tales como acetato de clormadinona y acetato de megestrol inhiben 45 la actividad de la ATPasa de Na+, K+ pero no fueron "capaces de inducir una acción inotrópica por sí mismos" (K. Temma, et al., Research. Comm. Chem. en Pathology and Pharmacology, 1983, 41, 51-63) .

En el campo de los derivados 5∀, 14∀-androstano, se indica que algunos grupos de compuestos poseen propiedades inotrópicas positivas.

GB 1.175.219 y US 3.580.905 describen derivados 3- (aminoalcoxicarbonilalquileno) esteroide que poseen 50 actividades semejantes a digitalis con una relación entre la dosis que produce síntomas tóxicos (inicio de arritmias cardiacas) y la dosis eficaz comparable con la relación según se mide para glicósidos cardiacos estándar. Además de no tener una clara ventaja sobre los glicósidos digitalis, los compuestos con la mayor relación producen el menor incremento en la fuerza contráctil.

Los derivados 6-hidroxi y 6-oxoandrostano se describen en EP 0 825 197 como ligandos e inhibidores de la ATPasa de Na+, K+ y agentes inotrópicos positivos, que poseen una menor toxicidad cuando se comparan con la digoxina, según se evalúa en la base de toxicidad aguda en ratones. Los mismos compuestos también se indican por S. De Munari, et al., J. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654.

La evidencia de que altos niveles de ouabaína endógena (EO) , un isómero muy relacionado de ouabaína, están implicados en la hipertensión e hipertrofia y fallo cardiaco humanos estimuló la investigación farmacológica para desarrollar nuevos agentes anti-hipertensores activos como antagonistas de ouabaína. Los mecanismos patogénicos mediante los que los niveles incrementados de EO afectan el sistema cardiovascular implican la modulación de la ATPasa de Na-K, la enzima clave responsable de la reabsorción de sodio en los túbulos renales y la activación de rutas de transducción de señales implicadas en la transcripción génica relacionada con el crecimiento. Mediante el estudio en modelos en rata tanto genéticos como experimentales de hipertensión y comparándolos con los seres humanos, se ha demostrado que los niveles elevados de EO circulante y el polimorfismo genético de la proteína del citoesqueleto aducina se asocian con hipertensión y una alta actividad de la bomba renal de Na-K. La ouabaína en sí misma induce hipertensión y regula al alza la bomba renal de Na-K cuando se infunde crónicamente a bajas dosis en ratas (OS) . En células renales cultivadas, bien incubadas durante varios días con concentraciones nanomolares de ouabaína o transfectadas con la variante genética de aducina hipertensora, la bomba de Na-K resulta aumentada. Además, tanto EO como el polimorfismo de aducina afectan las complicaciones cardiacas asociadas con hipertensión, la primera a través de la activación de una ruta de transducción de señales. Consecuentemente, un compuesto capaz de interaccionar con las alteraciones celulares y moleculares, sostenidas por EO o aducina mutada, puede representar el tratamiento adecuado para aquellos pacientes en los que funcionan estos mecanismos (Ferrandi M., et al., Curr Pharm Des. 2005; 11 (25) : 3301-5) .

Como se ha indicado anteriormente, el punto crucial de los agentes inotrópicos positivos es la capacidad de discriminar entre la potencia para inducir un incremento de la fuerza miocárdica de contracción y el inicio de las arritmias cardiacas.

Todavía existe una necesidad constante de preparar fármacos disponibles que muestren una mejor relación terapéutica y/o una duración más larga de la acción, siendo ambos factores importantes para el seguimiento de los pacientes. Preferiblemente, los fármacos pueden administrarse por la ruta oral.

Los 3!-aminoéteres o aminoésteres de deshidroepiandrosterona sustituidos en la posición 7 con un ceto o grupos alcoxi sustituidos opcionalmente se describen en US 2003/0054021 y WO 03/035023 A1 para los tratamientos cosméticos o terapéuticos de trastornos cutáneos relacionados con afecciones queratinosas.

Los 3-dialquilaminoéteres y 3-dialquilaminotioéteres de 3!-hidroxi-6∀-metilandrostanos o de 3!-hidroxi-6-metil-5androstenos se describen en US 3.210.386 como agentes hipocolesterolémicos y antiparasitarios.

Resumen de la invención Ahora se ha encontrado que los derivados 3-azaheterociclilo de androstanos y androstenos sustituidos en 5 y/o 6 y/o 7 cumplen las necesidades de proporcionar fármacos con una mejor relación terapéutica y/o una duración más larga de la acción.

Los compuestos de la presente invención muestran una... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula (I)

en la que:

A es C=N O, o CR6 CH=CH , en el que el átomo de carbono del extremo izquierdo en cualquiera de estos grupos está en la posición 3 del anillo androstano; donde: R6 es hidrógeno o hidroxi; B es un alquileno C1-C4 lineal o ramificado o puede ser un enlace sencillo de manera que la A está unida 10 directamente al heterociclo que contiene nitrógeno; Y es CH2, oxígeno, azufre o NR1, y cuando dos R1 están presentes al mismo tiempo pueden ser iguales o diferentes;

R1 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi, metoxi, etoxi, o R1 es fenilalquilo (C1-C4) lineal o ramificado o C (=NR9) NHR10;

R9 y R10, que pueden ser iguales o diferentes, son H, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o R9 y R10 pueden tomarse conjuntamente con los átomos de nitrógeno y el átomo de carbono guanidínico para formar un anillo mono heterocíclico no sustituido o sustituido, saturado o no saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, azufre o nitrógeno;

R2 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, ONO2 o OR11;

R11 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi, metoxi, etoxi, o R11 es 20 alilo o propargilo;

cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y/o el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son un enlace doble, R3 y R4, siendo R3 y R4 iguales o diferentes, son O, con el significado de un grupo ceto, N OR12 o CR13R14;

R12 es H, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxi, metoxi, 25 etoxi, o R12 es alilo o propargilo; R13

y R14, que pueden ser iguales o diferentes, son H, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi, metoxi, etoxi, o R13 y R14, que pueden ser iguales o diferentes, son alilo, propargilo, F, COOR15, CN, CONR16R17, o R13 y R14 tomados conjuntamente forman un sustituyente cicloalquileno;

R15 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi, metoxi, etoxi;

R16 y R17, que pueden ser iguales o diferentes, son H, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o R16 y R17 pueden opcionalmente tomarse conjuntamente con el átomo de nitrógeno para formar un grupo heterocíclico;

cuando los enlaces = que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto androstano con R3 y/o el átomo de carbono en la posición 7 con R4 son enlaces sencillos, R3 y/o R4, que pueden ser iguales o diferentes, son H,

grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, vinilo, etinilo, COOR15, CN, CONR16R17, OR18, ONO2, NHCHO, NHCOCH3, CH=N OH, espirociclopropano, espirooxirano, en el que el grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi, metoxi, etoxi;

R15, R16 y R17 son como se han definido anteriormente, R18 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi, metoxi, etoxi; R5 es H, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o grupo acilo C2-C6 cuando el enlace = en la posición 17 del

esqueleto androstano es un enlace sencillo y, consecuentemente, el sustituyente restante en la posición 17 es H, y R5 no está presente cuando el enlace = en la posición 17 es un enlace doble con el significado de un grupo ceto; n es el número 0 ó 1 ó 2 ó 3;

m es el número 0 ó 1 ó 2 ó 3; R15, R16, y R17, cuando están presentes en el mismo compuestos en posiciones diferentes, pueden ser iguales o diferentes,

el símbolo

es un enlace sencillo ∀ o ! o un diastereoisómero E o Z cuando está unido a un enlace doble,

el símbolo = en las posiciones 4, 5, 6, 7 y 17 es, independientemente, un enlace sencillo o doble, y cuando es un enlace sencillo exocíclico en las posiciones 6, 7 ó 17, puede ser un enlace sencillo ∀ o !; con la condición siguiente: que al menos uno de R2, R3 y R4 en la misma estructura no es hidrógeno; las sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R2 y R4 representan H, el símbolo R3 representa oxígeno, con el significado de ceto; metileno, difluorometileno, hidroxiimino, metoxiimino, cuando el símbolo = en la posición 17 representa un doble enlace, mientras que los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo representa (R-3-pirrolidiniloxi) imino, (S-3-pirrolidiniloxi) imino, (RS-3-pirrolidinil-oxi) imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀-[2 (pirrolidin-3- (R) -il) - (Z) -vinil], 3∀-[2- (pirrolidin-3- (S) -il) - (Z) -vinil], 3∀-[2- (azetidin-3-il) - (Z) -vinil], 3∀-[2- (piperidin-4-il) - (Z) vinil], las sales farmacéuticamente aceptables.

3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R2 y R4 representan H, el símbolo R3 representa ∀-hidroxi, ∀metilo, ∀-carbamoílo, ∀-metoxicarbonilo, ∀-hidroximetilo, ∀- (2-hidroxietilo) , ∀-metoxi-metilo, ∀-nitroxi, ∀-formilamino, ∀-etinilo, !-hidroxi el símbolo = en la posición 17 representa un enlace doble, mientras que los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo representa (R-3-pirrolidiniloxi) imino, (S-3-pirrolidiniloxi) imino, (RS-3-pirrolidinil-oxi) imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀-[2 (pirrolidin-3- (R) -il) - (Z) -vinil], 3∀-[2- (pirrolidin-3- (S) -il) - (Z) -vinil], 3∀-[2- (azetidin-3-il) - (Z) -vinil], 3∀-[2- (piperidin-4-il) - (Z) vinil], las sales farmacéuticamente aceptables.

4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R2 representa hidroxi, el símbolo R4 representa H, el símbolo R3 representa oxígeno, con el significado de ceto; metileno, difluorometileno, hidroxiimino, metoxiimino, cuando los símbolos = en la posición 6 que unen R3 y en la posición 17 representan enlaces dobles, mientras que los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo representa (R-3-pirrolidiniloxi) imino, (S-3-pirrolidiniloxi) imino, (RS-3-pirrolidinil-oxi) imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀-[2 (pirrolidin-3- (R) -il) - (Z) -vinil], 3∀-[2- (pirrolidin-3- (S) -il) - (Z) -vinil], 3∀-[2- (azetidin-3-il) - (Z) -vinil], 3∀-[2- (piperidin-4-il) - (Z) vinil], las sales farmacéuticamente aceptables.

5. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R2 y R3 representan H, el símbolo R4 representa oxígeno, con el significado de ceto; metileno, difluorometileno, hidroxiimino, metoxiimino, cuando los símbolos = en la posición 7 que unen R4 y en la posición 17 representan un enlace doble, mientras que los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo representa (R-3-pirrolidiniloxi) imino, (S-3-pirrolidiniloxi) imino, (RS-3-pirrolidiniloxi) imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀-[2 (pirrolidin-3- (R) -il) - (Z) -vinil], 3∀-[2- (pirrolidin-3- (S) -il) - (Z) -vinil], 3∀-[2- (azetidin-3-il) - (Z) -vinil], 3∀-[2- (piperidin-4-il) - (Z) vinil], las sales farmacéuticamente aceptables.

6. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R2 y R3 representan H, el símbolo R4 representa ∀-hidroxi, ∀metilo, ∀-carbamoílo, ∀-metoxicarbonilo, ∀-hidroximetilo, ∀-metoximetilo, ∀-nitroxi, ∀-formilamino, ∀-etinilo, !-hidroxi, !-metilo, !-carbamoílo, !-metoxicarbonilo, !-hidroximetilo, !-metoximetilo, !-nitroxi, !-formilamino, !-etinilo, el símbolo = en la posición 17 representa un enlace doble, mientras que los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo representa (R-3-pirrolidiniloxi) imino, (S-3-pirrolidiniloxi) imino, (RS-3-pirrolidiniloxi) imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀-[2 (pirrolidin-3- (R) -il) - (Z) -vinil], 3∀-[2- (pirrolidin-3- (S) -il) - (Z) -vinil], 3∀-[2- (azetidin-3-il) - (Z) -vinil], 3∀-[2- (piperidin-4-il) - (Z) vinil], las sales farmacéuticamente aceptables.

7. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R2 representa hidroxi, los símbolos R3 y R4 representan H, el símbolo = en la posición 17 representa un enlace doble, mientras que los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo representa (R-3-pirrolidiniloxi) imino, (S-3-pirrolidiniloxi) imino, (RS-3-pirrolidinil-oxi) imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀-[2 (pirrolidin-3- (R) -il) - (Z) -vinil], 3∀-[2- (pirrolidin-3- (S) -il) - (Z) -vinil], 3∀-[2- (azetidin-3-il) - (Z) -vinil], 3∀-[2- (piperidin-4-il) - (Z) vinil], las sales farmacéuticamente aceptables.

8. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R2 representa H, el símbolo R3 representa ∀-hidroximetilo y R4 representa ∀-hidroxi o ceto, cuando el símbolo = en la posición 17 representa un enlace doble, mientras que los demás símbolos = representan enlaces sencillos, y el símbolo representa (R-3-pirrolidiniloxi) imino, (S-3-pirrolidiniloxi) imino, (RS-3-pirrolidinil-oxi) imino, 3-azetidiniloxiimino, 3∀-[2 (pirrolidin-3- (R) -il) - (Z) -vinil], 3∀-[2- (pirrolidin-3- (S) -il) - (Z) -vinil], 3∀-[2- (azetidin-3-il) - (Z) -vinil], 3∀-[2- (piperidin-4-il) - (Z) vinil], las sales farmacéuticamente aceptables.

9. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo que consiste en:

(E) 3-[3'- (R) - (1-metil) pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6, 17-diona; Hidrocloruro de (E) 3- (4-piperidil) oxiiminoandrostano-6, 17-diona; Fumarato de (E, Z) 3- (3-azetidinil) oxiiminoandrostano-6, 17-diona; Hidrocloruro de (E) 3-[3- (RS) -pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6, 17-diona;

Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3- (S) -pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6, 17-diona; Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6, 17-diona; Hidrocloruro de (E) 3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6, 17-diona; Hidrocloruro de (Z) 3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6, 17-diona; Hidrocloruro de (E) 3-[3'- (RS) -Piperidinil]oxiiminoandrostano-6, 17-diona;

Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3'- (S) - (1-metil) pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6, 17-diona; Hemifumarato de (E, Z) 3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-5a-hidroxiandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-6a-hidroxiandrostan-17-ona; Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3- (S) -pirrolidinil]oxiimino-6a-hidroxiandrostan-17-ona; Hidrocloruro de nitrato de (E, Z) 3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-17-oxoandrostano-6∀-ilo;

Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-6-metilenandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-6∀-hidroximetilandrostan-17-ona; Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-6∀-metoximetilandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (Z, E) 3- (3- (R) -pirrolidiniloxiimino) -6∀-carbamoilandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (Z, E) 3- (3- (R) -pirrolidiniloxiimino) -6∀-metoxicarbonilandrostano-17-ona;

Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-6 (E) -hidroxiiminoandrostan-17-ona; Fumarato de (E) 3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-6∀-metilandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (Z) 3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-6∀-metilandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-6∀-formamidoandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-6-difluorometilandrostan-17-ona;

Hidrocloruro de (Z, E) 3- (3- (R) -pirrolidiniloxiimino) -6- (espirociclopropano) androstano-17-ona; Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiimino-6∀-etinilandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiimino-6∀- (2-hidroxietil) androstano-17-ona; Hidrocloruro de (E, Z) 3- (3'- (R) -pirrolidiniloxiimino) -6- (E) -metoxiiminoandrostan-17-ona; Fumarato de (E, Z) 3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiimino-6- (E) -metoxiiminoandrostano-17-ona;

Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3'- (S) - (1-metil) pirrolidinil]oxiimino-6- (E) -metoxiiminoandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3'- (R) - (1-metil) pirrolidinil]oxiimino- (E) -6-metoxiiminoandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-metilenandrostano-17-ona; Fumarato de (Z) 3-[3'- (S) -pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-metilenandrostano-17-ona; Fumarato de (E) 3-[3'- (S) -pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-metilenandrostano-17-ona;

Fumarato de (E, Z) 3-[3'- (S) -pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-metilenandrostano-17-ona; Fumarato de (Z) 3-[3'- (R) - (1-metil) pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-metilen-androstano-17-ona; Fumarato de (E) 3-[3'- (R) - (1-metil) pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-metilenandrostano-17-ona;

Fumarato de (Z) 3-[3'- (S) - (1-metil) pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-metilenandrostano-17-ona; Fumarato de (E) 3-[3'- (S) - (1-metil) pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6-metilenandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6- (E) -hidroxiiminoandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3- (S) -pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6- (E) -hidroxiiminoandrostano-17-ona; Hemifumarato de (Z) 3-[3'- (S) - (1-metil) pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6- (E) -hidroxiiminoandrostano-17-ona; Fumarato de (E) 3-[3'- (S) - (1-metil) pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6- (E) -hidroxiiminoandrostano-17-ona; Fumarato de (Z) 3-[3'- (R) - (1-metil) pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6- (E) -hidroxiiminoandrostano-17-ona; Fumarato de (E) 3-[3'- (R) - (1-metil) pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6- (E) -hidroxiiminoandrostano-17-ona; Fumarato de (E, Z) 3- (3'- (S) -pirrolidiniloxiimino) -5∀-hidroxi-6- (E) -metoxiiminoandrostano-17-ona; Fumarato de (E, Z) 3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6- (E) -metoxiiminoandrostano-17-ona; Fumarato de (Z) 3-[3'- (S) - (1-metil) pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6- (E) -metoxiiminoandrostano-17-ona; Fumarato de (E) 3-[3'- (S) - (1-metil) pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6- (E) -metoxiiminoandrostano-17-ona; Fumarato de (Z) 3-[3'- (R) - (1-metil) pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6- (E) -metoxiiminoandrostano-17-ona; Fumarato de (E) 3-[3'- (R) - (1-metil) pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6- (E) -metoxiiminoandrostano-17-ona; Fumarato de (E, Z) 3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiiminoandrostano-7, 17-diona; Fumarato de (E, Z) 3-[3'- (S) -pirrolidinil]oxiiminoandrostano-7, 17-diona; Fumarato de (E, Z) 3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-7 (E) -hidroxiiminoandrostan-17-ona; Fumarato de (E, Z) 3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-7 (E) -metoxiiminoandrostan-17-ona; Fumarato de (E, Z) 3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiimino-7 (E) -aliloxiiminoandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiimino-7-metilenandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiimino-7∀-hidroximetilandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiimino-7!-hidroximetilandrostano-17-ona; Fumarato de (E, Z) 3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiimino-7∀-hidroxiandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiimino-7∀-metilandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiimino-7!-metilandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E) 3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiimino-7!-metilandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (Z) 3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiimino-7!-metilandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (Z, E) 3- (3'- (R) -pirrolidiniloxiimino) -7- (espirociclopropano) androstano-17-ona; Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiimino-7∀-formamidoandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E) 3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiimino-7∀-metoxicarbonilandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E, Z) 3- (3'- (R) -pirrolidiniloxiimino) -6- (E) -hidroxiimino-7∀-hidroxiandrostano-17-ona; Fumarato de (E, Z) 3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiimino-6∀-hidroximetilandrostano-7, 17-diona; Fumarato de (E, Z) 3-[3'- (R) - (1-metil) pirrolidinil]oxiimino-6∀-hidroximetil-androstano-7, 17-diona; Fumarato de (E, Z) 3-[3'- (S) - (1-metil) pirrolidinil]oxiimino-6∀-hidroximetil-androstano-7, 17-diona; Formato de 3∀-[2- (Pirrolidin) -3- (S) -il) - (Z) -vinil]androstano- 6, 17-diona; Formato de 3∀-[2- (Pirrolidin) -3- (R) -il) - (Z) -vinil]androstano- 6, 17-diona;

Formato de 3∀-[2- (Piperidin) -4-il]- (Z) -vinil]androstano- 6, 17-diona; Formato de 3∀-[2- (Azetidin) -3-il]- (Z) -vinil]androstano-6, 17-diona; Fumarato de (Z) 3-[3- (S) -pirrolidinil]oxiimino]-6∀-hidroximetilandrostano-7, 17-diona; Fumarato de (E) 3-[3- (S) -pirrolidinil]oxiimino]-6∀-hidroximetilandrostano-7, 17-diona;

Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-6∀-hidroximetil-7∀-hidroxi-androstano-17-ona; Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3- (S) -pirrolidinil]oxiimino-6∀-hidroximetil-7∀-hidroxi-androstano-17-ona; Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-7∀-metoximetilandrostano-17-ona; Fumarato de (E, Z) 3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-7∀-metoxiandrostano-17-ona; Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiiminoandrostano-6∀, 17!-diol;

Hidrocloruro de (E, Z) 3-[3'- (R) -pirrolidinil]oxiimino-6!-hidroxiandrostano -17-ona; Fumarato de (E, Z) 3-[3'- (R) - (1-metil) pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6- (E) -hidroxiiminoandrostano -17-ona; Fumarato de (Z) 3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6- (E) -hidroxiimino-androstano -17-ona; Fumarato de (E) 3-[3- (R) -pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6- (E) -hidroxiimino-androstano -17-ona; Fumarato de (Z) 3-[3- (S) -pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6- (E) -hidroxiimino-androstano -17-ona;

Fumarato de (E) 3-[3- (S) -pirrolidinil]oxiimino-5∀-hidroxi-6- (E) -hidroxiimino-androstano -17-ona; Fumarato de (E, Z) 3-[3- (S) -pirrolidinil]oxiimino-6- (E) -hidroxiiminoandrost-4-eno-17-ona;

(Z) 3-[3- (S) -pirrolidinil]oxiimino-6- (E) -hidroxiiminoandrost-4-eno-17-ona y

(E) 3-[3- (S) -pirrolidinil]oxiimino-6- (E) -hidroxiiminoandrostano-4-eno-17-ona.

10. Un proceso para la preparación de compuestos de la reivindicación 1, en los que A es C=N O que pueden 20 obtenerse a partir de la reacción entre un compuesto de fórmula (II)

donde Q y Z representan conjuntamente un grupo ceto (=O) , R2, R3, R4, R5 son como se han definido en la reivindicación 1,

con un compuesto de fórmula general (III) , donde R1, B, Y, m y n tienen los significados definidos como se ha definido en la reivindicación 1.

11. Un proceso para la preparación de compuestos de la reivindicación 1, en los que A es CR6 CH=CH , donde R6 es hidrógeno, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II)

donde los símbolos R2, R3, R4, R5 y = tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y donde Q es CHO y Z es hidrógeno, con un compuesto de fórmula general (IX) ,

donde W es R1N, PGN y R1, Y, m, n y B son como se han definido en la reivindicación 1, R19 es un alquilo C1-C6 o 10 arilo, Hal es halógeno, PG es un grupo protector y la eliminación opcional del grupo protector.

12. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de las reivindicaciones 1-9 mezclado con al menos un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. El compuesto según las reivindicaciones 1-9 para uso como medicamentos.

14. El compuesto según la reivindicación 13 para uso en el tratamiento de trastornos cardiovasculares. 15 15. El compuesto según la reivindicación, en el que dicho trastorno cardiovascular es fallo cardiaco y/o hipertensión.

16. El compuesto según las reivindicaciones 1-9 para uso en la inhibición de la ATPasa de Na+, K+.

17. El compuesto según las reivindicaciones 1-9 para uso en el tratamiento de una enfermedad causada por los efectos hipertensores de ouabaína endógena.

18. El compuesto según la reivindicación 17, para uso en el tratamiento de una enfermedad causada por los efectos 20 hipertensores de ouabaína endógena, en el que dicha enfermedad se elige del grupo que comprende progresión a

fallo renal en enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD) , hipertensión preeclámptica y proteinuria y progresión a fallo renal en pacientes con polimorfismos de aducina.