Derivados amino de androstanos y androstenos como medicamentos para trastornos cardiovasculares.

Un compuesto de fórmula (I)

en la que:

A es C≥N O o CR7 CH≥

CH , en los que el átomo de carbono del extremo izquierdo de cualquiera de esosgrupos está en la posición 3 del esqueleto de androstano;

R7 es hidrógeno o hidroxi;

B es un alquileno C1-C6 lineal o ramificado o un cicloalquileno C3-C6, que opcionalmente contiene un anillo de fenilo;R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son H, alquilo C1-C6, fenilo-alquilo(C1-C4) o cuando R1 es hidrógeno, R2también puede ser C(≥NR10)NHR11, o R1 y R2 se pueden considerar junto con el átomo de nitrógeno para formar unanillo monoheterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, no sustituido o sustituido, saturado o insaturado, que contieneopcionalmente otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, azufre o nitrógeno, y R1 y R2pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi, metoxi, etoxi;

R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, son H, alquilo C1-C6, o R10 y R11 se pueden considerar junto con losátomos de nitrógeno y el átomo de carbono guanidínico para formar un anillo monoheterocíclico de 5 ó 6 miembros,no sustituido o sustituido, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado delgrupo que consiste en oxígeno, azufre o nitrógeno.

Derivados amino de androstanos y androstenos como medicamentos para trastornos cardiovasculares.

La presente invención se refiere a nuevos derivados amino en la posición 3 de androstanos y androstenos sustituidos en 5 y/o 6 y/o 7, a procedimientos para su preparación, y a composiciones farmacéuticas que los contienen, para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, tales como la insuficiencia cardiaca y la hipertensión.

Antecedentes de la invención Las enfermedades cardiovasculares son todavía la primera causa de morbosidad y mortalidad en el mundo occidental; entre ellas, la hipertensión y la insuficiencia cardiaca son dos enfermedades frecuentes. La hipertensión es uno de los factores de riesgo cardiovascular más importantes, y más de un tercio de la población mayor de 60 años padece esta enfermedad. La insuficiencia cardiaca congestiva afecta a 1-2% de la población e incluso a 10% de la población anciana; se espera que el porcentaje aumente (Sharpe N., et al., The Lancet, 1998, 352, (suppl. 1) , 3-17) . Además, la hipertensión puede ser una de las causas más importantes de la insuficiencia cardiaca en ancianos (Eur. Heart J., 2001, 22, 1527-1560) . Aunque están disponibles una serie de fármacos eficaces para el tratamiento tanto de la hipertensión como de la insuficiencia cardiaca, se está desarrollando más investigación para encontrar compuestos más eficaces y seguros. Algunos fármacos se usan en combinación para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, y entre los agentes inotrópicos positivos, la digoxina es el glucósido cardiaco digitálico más prescrito, que puede mejorar el rendimiento miocárdico. Un inconveniente muy bien conocido de los fármacos digitálicos es su efecto secundario arritmogénico. La prueba de la toxicidad digitálica surge con una concentración en el suero de dos a tres veces mayor que la dosis terapéutica, tal como alteraciones de la conducción y arritmias cardiacas, que son características de la toxicidad digitálica (Hoffman, B. F.; Bigger, J. T., Digitalis and Allied Cardiac Glycosides. En The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed.; Goodman Gilman, A.; Nies, A. S.; Rall, T. W.; Taylor, P., Eds.; Pergamon Press, New York, 1990, pp 814-839) .

La capacidad de los compuestos digitálicos naturales para aumentar la fuerza miocárdica de la contracción está estrictamente relacionada con su estructura de cardenólido que tiene una 17β-lactona en un esqueleto de 14-hidroxi5β, 14β-androstano.

Descripción de la técnica anterior

En el campo de los derivados esteroideos, se describe que algunos grupos de compuestos tienen propiedades inotrópicas positivas u otras actividades relacionadas con el sistema cardiovascular.

En particular, en los derivados de pregnano son interesantes las siguientes publicaciones.

El documento GB 868.303 describe derivados de pregnan-20-ona que tienen acción gestágena y antifibrilatoria.

Otros aminoalquilésteres derivados de 3β-hidroxipregn-5-en-20-ona se describen en el documento GB 966.060, con actividades anorexígena, antiarrítmica y antiaterógena, y el documento US 3.013.009, con actividades eurrítmica, anticonvulsiva y antihipertensiva.

El documento US 5.144.017 describe "compuestos que se unen al receptor digitálico" incluyendo derivados de androstano y pregnano. De acuerdo con los autores de la invención, la unión al receptor digitálico es paralela a la capacidad para producir una respuesta celular característica. Los autores de la invención se centran en la capacidad de diferentes clases de esteroides para dar derivados de glucósidos con acciones típicas de tipo digoxina en el corazón así como en otros tejidos, lo cual parece ser importante para mejorar la toxicidad de estos compuestos. Incluso aunque se describen algunos derivados de androstano, los compuestos más interesantes son los 3glucósidos de derivados de pregnano.

Se describen las pregnano-guanilhidrazonas con efecto cardiaco inotrópico positivo en S. Schütz, et al., Arzneimittel-Forschung, 1969, 19, 69-75. Es particularmente importante para la actividad de estos compuestos el sustituyente guanilhidrazona, puesto que "la sustitución de los grupos guanilhidrazona por otros restos relacionados produce una pérdida de actividad".

Se describe que otros derivados de pregnen-20-ona, tales como acetato de clormadinona y acetato de megestrol inhiben la actividad de Na+, K+-ATPasa pero no eran "capaces de producir una acción inotrópica por sí mismos" (K. Temma, et al., Research. Comm. Chem. in Pathology and Pharmacology, 1983, 41, 51-63) .

En el campo del 5α, 14α-androstano son interesantes las siguientes publicaciones.

Los documentos GB 1.175.219 y US 3.580.905 describen derivados de 3- (aminoalcoxicarbonilalquileno) esteroides que tienen actividades de tipo digitálica con "una relación entre la dosis que produce síntomas tóxicos (inicio de arritmias cardiacas) y la dosis eficaz comparable con dicha relación medida para glucósidos cardiacos habituales". Además de no tener una clara ventaja frente a los glucósidos digitálicos, los compuestos con la mayor relación producen el menor aumento de la fuerza contráctil.

Se describen derivados de 6-hidroxi y 6-oxoandrostano en el documento EP 0825197 B1 como ligandos e inhibidores de Na+, K+-ATPasa, y agentes inotrópicos positivos que tienen una menor toxicidad cuando se comparan con la digoxina, evaluado basándose en la toxicidad aguda en ratones. También describen los mismos compuestos S. De Munari, et al., J. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654.

La prueba de que están implicados niveles altos de uabaína endógena (EO) , un isómero estrechamente relacionado de la uabaína, en la hipertensión humana e hipertrofia e insuficiencia cardiaca, estimuló la investigación farmacológica para el desarrollo de nuevos agentes antihipertensivos como antagonistas de uabaína. Los mecanismos patógenos por los cuales niveles altos de EO afectan al sistema cardiovascular, implican la modulación de Na-K-ATPasa, la enzima clave responsable de la reabsorción tubular renal de sodio y la activación de las rutas de transducción de señalización implicadas en la transcripción génica relacionada con el crecimiento. Al estudiar los modelos de rata tanto genéticos como experimentales de la hipertensión y compararlos con los seres humanos, se ha demostrado que niveles elevados de EO en la circulación y el polimorfismo genético de la proteína citoesquelética aducina, se asocian con la hipertensión y la alta actividad renal de la bomba de Na-K. La propia uabaína induce hipertensión y regula por aumento la bomba renal de Na-K cuando se infunde crónicamente con dosis bajas en ratas (OS) . En células renales cultivadas, incubadas durante varios días con concentraciones nanomolares de uabaína o transfectadas con la variante genética de aducina hipertensiva, se produce una potenciación de la bomba Na-K. Además, tanto el polimorfismo de la EO como de la aducina afectan a las complicaciones cardiacas asociadas con la hipertensión, la primera por la activación de una ruta de transducción de la señalización. Como consecuencia, un compuesto capaz de interaccionar con las alteraciones celulares y moleculares, sostenidas por la EO o aducina mutada, puede representar el tratamiento adecuado para aquellos pacientes en los que están trabajando estos mecanismos (Ferrandi M., et al., Curr. Pharm. Des. 2005; 11 (25) :33015) .

Como se ha descrito antes, el punto crucial de los agentes inotrópicos positivos es la capacidad para discriminar entre la potencia para inducir un aumento de la fuerza miocárdica de contracción y el inicio de las arritmias cardiacas.

Sigue habiendo una necesidad constante para preparar fármacos disponibles que muestren una mejor relación terapéutica y/o mayor duración de la acción, ambos importantes factores para el cumplimiento de los pacientes. Preferiblemente, los fármacos se pueden administrar por vía oral.

Se describe que otros esteroides sustituidos tienen actividades farmacológicas completamente diferentes.

Los deshidroepiandrosterona-3β-aminoéteres o aminoésteres sustituidos en la posición 7 con un grupo ceto o posiblemente grupos alcoxi sustituidos se describen en los documentos US 2003/0054021 y WO 03/035023 A1 como tratamientos cosméticos o terapéuticos de trastornos cutáneos relacionados con enfermedades queratinosas.

Se describen 3-dialquilaminoéteres y 3-dialquilaminotioéteres de 3β-hidroxi-6α-metilandrostanos o de 3β-hidroxi-6metil-5-androstenos en los documentos US 3.210.386 como agentes hipocolesterolémicos y antiparasitarios.

Resumen de la invención Ahora se ha encontrado que los derivados 3-amino... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que:

A es C=N O o CR7 CH=CH , en los que el átomo de carbono del extremo izquierdo de cualquiera de esos grupos está en la posición 3 del esqueleto de androstano;

R7 es hidrógeno o hidroxi;

B es un alquileno C1-C6 lineal o ramificado o un cicloalquileno C3-C6, que opcionalmente contiene un anillo de fenilo;

R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son H, alquilo C1-C6, fenilo-alquilo (C1-C4) o cuando R1 es hidrógeno, R2

también puede ser C (=NR10) NHR11, o R1 y R2 se pueden considerar junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo monoheterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, no sustituido o sustituido, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, azufre o nitrógeno, y R1 y R2 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi, metoxi, etoxi;

R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, son H, alquilo C1-C6, o R10 y R11 se pueden considerar junto con los átomos de nitrógeno y el átomo de carbono guanidínico para formar un anillo monoheterocíclico de 5 ó 6 miembros, no sustituido o sustituido, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, azufre o nitrógeno;

R3 es H, alquilo C1-C6, ONO2, OR12;

R12 es H, alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, metoxi, etoxi; o R12 es alilo o propargilo;

cuando el enlace --- que une el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 es un doble enlace, R4 es N OR13 o CR14R15;

cuando el enlace --- que une el átomo de carbono en la posición 7 del esqueleto de androstano con R5 es un doble enlace, R5 es O, con el significado de un grupo ceto,

o N OR13 o CR14R15;

R13 es H, alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, metoxi, etoxi; o R13 es alilo o propargilo; R14 y R15, pueden ser iguales o diferentes, son H, grupo alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, metoxi, etoxi; o R14

y R15, que pueden ser iguales o diferentes, son alilo, propargilo, F, COOR16, CN, CONR17R18, o R14 y R15 considerados juntos forman un sustituyente cicloalquileno; 30 R16 es H, grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, metoxi, etoxi; R17 y R18, que pueden ser iguales o diferentes, son H, grupos alquilo C1-C6 o R17 y R18 se pueden considerar opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo heterocíclico, cuando el enlace ---que une el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 es un enlace sencillo, R4 es H, grupo alquilo C1-C6, vinilo, etinilo, COOR16, CN, CONR17R18, ONO2, NHCHO, NHCOCH3,

CH=N OH, espirociclopropano, espirooxirano, donde el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de hidroxi, metoxi, etoxi;

cuando el enlace ---que une el átomo de carbono en la posición 7 del esqueleto de androstano con R5 es un enlace sencillo, R 5 es H, grupo alquilo C1-C6, vinilo, etinilo, COOR16, CN, CONR17R18, OR19, ONO2, NHCHO, NHCOCH3,

CH=N OH, espirociclopropano, espirooxirano, donde el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, metoxi, etoxi;

R16, R17, y R18 son como se han definido antes;

R19 es H, grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi, metoxi, etoxi;

R6 es H, grupo alquilo C1-C6 o grupo acilo C2-C6, cuando el enlace ---en la posición 17 del esqueleto de androstano es un enlace sencillo y, como consecuencia, el sustituyente restante en la posición 17 es H, R6 no está presente cuando el enlace ---en la posición 17 es un doble enlace con el significado de un grupo ceto;

R16, R17, y R18, cuando están presentes en el mismo compuesto en posiciones diferentes, pueden ser iguales o diferentes;

el símbolo representa un enlace sencillo α o β o un diastereoisómero E o Z cuando está unido a un doble enlace;

el símbolo ---en las posiciones 4, 5, 6, 7 y 17 representa, independientemente, un enlace sencillo o doble, y cuando es un enlace sencillo exocíclico en las posiciones 6, 7 ó 17, puede ser un enlace sencillo α o β;

con la condición de que R3, R4 y R5 no son hidrógeno al mismo tiempo,

y las sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que los símbolos R3 y R5 representan H; R1R2N y B son como se definen en la reivindicación 1, el símbolo ---en la posición 17 representa un doble enlace, y en el que R4 es metileno, hidroxiimino o metoxiimino cuando el símbolo ---en la posición 6 que une R4 representa un doble enlace, o R4 es α-metil-α-carbamoilo, α-metoxicarbonilo, α-hidroximetilo, α-metoximetilo, α-nitroxi, α-formilamino o α-etinilo, cuando el símbolo --- en la posición 6 representa un enlace sencillo; y R7 y R8 son como se definen en la reivindicación 1, y las sales farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el símbolo R3 representa hidroxi, el símbolo R5 representa H, el símbolo --- en la posición 17 representa un doble enlace, y R4 representa metileno, hidroxiimino o metoxiimino, cuando el símbolo --- en la posición 6 que une R4 representa un doble enlace, y todos los demás símbolos --- representan un enlace sencillo, o R4 representa H cuando el símbolo --- en la posición 6 que une R4 representa un enlace sencillo, el símbolo --- en la posición 17 representa un doble enlace, y todos los demás símbolos ---representan un enlace sencillo, y las sales farmacéuticamente aceptables .

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que los símbolos R3 y R4 representan H, el símbolo --- en la posición 17 representa un doble enlace, y el símbolo R5 representa metileno, hidroxiimino o metoxiimino, cuando el símbolo ---en la posición 7 que une R5 representa un doble enlace, mientras que los otros símbolos --- representan un enlace sencillo; o el símbolo R5 representa α-metilo, α-carbamoilo, α-metoxicarbonilo, α-hidroximetilo, αmetoximetilo, α-nitroxi, α-formilamino, α-etinilo, β-metilo, β-carbamoilo, β-metoxicarbonilo, β-hidroximetilo, βmetoximetilo, β-nitroxi, β-formilamino o β-etinilo cuando todos los símbolos --- representan un enlace sencillo excepto el de la posición 17, y las sales farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el símbolo R3 representa hidroxi, los símbolos R4 y R5 representan H, el símbolo --- en la posición 17 representa un doble enlace, mientras que los otros símbolos --representan enlaces sencillos, y en los que A se selecciona del grupo que consiste en 2-aminoetoxiimino, 3aminopropoxiimino, 2- (N-metilamino) etoxiimino, 3- (N-metilamino) propoxiimino, 3- (2-aminociclopentiloxiimino) , 3α- (5aminopent-1-Z-enilo) , 3α- (4-aminobut-1-Z-enilo) , y las sales farmacéuticamente aceptables.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -6-metilenandrostan-17-ona,

EZ 3- (3-aminopropoxiimino) -6-metilenandrostan-17-ona,

EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -6-metilenandrostan-17-ona,

EZ 3- (3- (N-metilamino) propoxiimino) -6-metilenandrostan-17-ona,

EZ 3- (2-aminociclopentoxiimino) -6-metilenandrostan-17-ona, 3α- (5-aminopent-1Z-enil) -6-metilenandrostan-17-ona, 3α- (4-aminobut-1Z-enil) -6-metilenandrostan-17-ona, y los correspondientes derivados 6-hidroxiimino y 6-metoxiimino; EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -6α-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (3-aminopropoxiimino) -6α-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -6α-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (3- (N-metilamino) propoxiimino) -6α-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (2-aminociclopentoxiimino) -6α-metilandrostan-17-ona, 3α- (5-aminopent-1Z-enil) -6α-metilandrostan-17-ona, 3α- (4-aminobut-1Z-enil) -6α-metilandrostan-17-ona, y los correspondientes derivados 6α-carbamoilo, 6α-metoxicarbonilo, 6α-hidroximetilo, 6α-metoximetilo, 6α-nitroxi,

6α-formilamino, 6α-etinilo; EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -5α-hidroxi-6α-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (3-aminopropoxiimino) -5α-hidroxi-6α-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -5α-hidroxi-6α-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (3- (N-metilamino) propoxiimino) -5α-hidroxi-6α-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (2-aminociclopentoxiimino) -5α-hidroxi-6α-metilandrostan-17-ona, 3α- (5-aminopent-1Z-enil) -5α-hidroxi-6α-metilandrostan-17-ona, 3α- (4-aminobut-1Z-enil) -5α-hidroxi-6α-metilandrostan-17-ona, y los correspondientes derivados 6α-carbamoilo, 6α-metoxicarbonilo, 6α-hidroximetilo, 6α-metoximetilo, 6α-nitroxi,

6α-formilamino, α-etinilo; EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -7-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- (3-aminopropoxiimino) -7-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -7-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- (3- (N-metilamino) propoxiimino) -7-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- (2-aminociclopentoxiimino) -7-metilenandrostan-17-ona, 3α- (5-aminopent-1Z-enil) -7-metilenandrostan-17-ona, 3α- (4-aminobut-1Z-enil) -7-metilenandrostan-17-ona, y los correspondientes derivados 7-hidroxiimino y 7-metoxiimino; EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -7α-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (3-aminopropoxiimino) -7α-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -7α-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (3- (N-metilamino) propoxiimino) -7α-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (2-aminociclopentoxiimino) -7α-metilandrostan-17-ona, 3α- (5-aminopent-1Z-enil) -7α-metilandrostan-17-ona, 3α- (4-aminobut-1Z-enil) -7α-metilandrostan-17-ona,

y los correspondientes derivados 7α-carbamoilo, 7α-metoxicarbonilo, 7α-hidroximetilo, 7α-metoximetilo, 7α-nitroxi, 7α-formilamino, α-etinilo y los correspondientes derivados 7β-metilo, 7β-carbamoilo, 7β-metoxicarbonilo, 7β-hidroximetilo, 7β-metoximetilo, 7β-nitroxi, 7β-formilamino, β-etinilo;

EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -5α-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- (3-aminopropoxiimino) -5α-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -5α-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- (3- (N-metilamino) propoxiimino) -5α-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- (2-aminociclopentoxiimino) -5α-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, 3α- (5-aminopent-1Z-enil) -5α-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, 3α- (4-aminobut-1Z-enil) -5α-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, y los correspondientes derivados 6-hidroxiimino y 6-metoxiimino; EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -5α-hidroxi-7-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- (3-aminopropoxiimino) -5α-hidroxi-7-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -5α-hidroxi-7-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- (3- (N-metilamino) propoxiimino) -5α-hidroxi-7-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- (2-aminociclopentoxiimino) -5α-hidroxi-7-metilenandrostan-17-ona, 3α- (5-aminopent-1Z-enil) -5α-hidroxi-7-metilenandrostan-17-ona, 3α- (4-aminobut-1Z-enil) -5α-hidroxi-7metilenandrostan-17-ona, y los correspondientes derivados 7-hidroxiimino y 7-metoxiimino; EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -5α-hidroxi-6α-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (3-aminopropoxiimino) -5α-hidroxi-6α-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -5α-hidroxi-6α-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (3- (N-metilamino) propoxiimino) -5α-hidroxi-6α-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (2-aminociclopentoxiimino) -5α-hidroxi-6α-metilandrostan-17-ona, 3α- (5-aminopent-1Z-enil) -5α-hidroxi-6α-metilandrostan-17-ona, 3α- (4-aminobut-1Z-enil) -5α-hidroxi-6α-metilandrostan-17-ona, y los correspondientes derivados 6α-carbamoilo, 6α-metoxicarbonilo, 6α-hidroximetilo, 6α-metoximetilo, 6α-nitroxi, 6α-formilamino, α-etinilo; EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -5α-hidroxi-7α-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (3-aminopropoxiimino) -5α-hidroxi-7α-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -5α-hidroxi-7α-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (3- (N-metilamino) propoxiimino) -5α-hidroxi-7α-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (2-aminociclopentoxiimino) -5α-hidroxi-7α-metilandrostan-17-ona, 3α- (5-aminopent-1Z-enil) -5α-hidroxi-7α-metilandrostan-17 -one, 3α- (4-aminobut-1Z-enil) -5α-hidroxi-7α-metilandrostan-17-ona, y los correspondientes derivados 7α-carbamoilo, 7α-metoxicarbonilo, 7α-hidroximetilo, 7α-metoximetilo, 7α-nitroxi,

7α-formilamino, 7α-etinilo y los correspondientes derivados 7β-metilo, 7β-carbamoilo, 7β-metoxicarbonilo, 7β-hidroximetilo, 7β-metoximetilo, 7β-nitroxi, 7β-formilamino, 7α-etinilo;

EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -5α-hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3- (3-aminopropoxiimino) -5α-hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -5α-hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3- (3- (N-metilamino) propoxiimino) -5α-hidroxiandrostan-17-ona,

EZ 3- (2-aminociclopentoxiimino) -5α-hidroxiandrostan-17-ona, 3α- (5-aminopent-1Z-enil) -5α-hidroxiandrostan-17-ona, 3α- (4-aminobut-1Z-enil) -5α-hidroxiandrostan-17-ona; y las sales farmacéuticamente aceptables.

7. Un procedimiento para preparar el compuesto A de la reivindicación 1, donde A es C=N O, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula general (II)

donde los símbolos R3, R4, R5, R6, y ---son como se definen en la reivindicación 1 e Y y Z representan juntos un grupo ceto (=O) con un compuesto de fórmula general (III) ,

R2R1N-B-ONH2 (III) donde R2, R1 y B son como se definen en la reivindicación 1.

8. Un procedimiento para preparar un compuesto de la reivindicación 1, en el que R 4 y R5 siendo iguales o diferentes, son N OR13 con el significado de oxima, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula general (I) , como se especifica en la reivindicación 1, en el que R4 y R5, siendo R4 y R5 iguales o diferentes, son O 20 con el significado de un grupo ceto, con un compuesto de fórmula general H2NOR13 donde R13 tiene los significados definidos en la reivindicación 1. 9. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de las reivindicaciones 1-6, mezclado con al menos un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. Los compuestos de las reivindicaciones 1-6, para usar como medicamentos.

11. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1-6, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

12. Uso según la reivindicación 11, en el que dichos trastornos cardiovasculares son insuficiencia cardiaca y/o hipertensión.

13. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1-6, para preparar un medicamento para inhibir la actividad 30 enzimática de la Na+, K+-ATPasa.

14. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1-6, para preparar un medicamento para tratar una enfermedad causada por los efectos hipertensivos de la uabaína endógena.

15. Uso según la reivindicación 14, en el que la enfermedad causada por los efectos hipertensivos de la uabaína endógena comprende evolución de la insuficiencia renal en enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD) , hipertensión con preeclampsia y proteinuria y evolución de insuficiencia renal en pacientes con polimorfismos de la aducina.