Derivado deuterado de 4-oxoquinolina para el tratamiento de la infección por VIH.

Un compuesto de Fórmula I: **Fórmula**

en el que el compuesto es el compuesto 107,

el cual se expone en la tabla siguiente:

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y cuando una posición se designa como D o deuterio, la posición tiene deuterio en una abundancia que es al menos 3340 veces mayor que la abundancia natural del deuterio.

Derivado deuterado de 4-oxoquinolina para el tratamiento de la infección por VIH.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El SIDA es una enfermedad crónica y potencialmente mortal causada por el virus de inmunodeficiencia humano (VIH) . Se estima que más de 40 millones de personas viven con VIH / SIDA en la actualidad (http://www.AIDS.gov) . En Estados Unidos, hay más de 40.000 casos diagnosticados cada año (http://www.cdc.gov/hiv/) .

El elvitegravir, conocido también como 6- (3-cloro-2-fluorobencil) -1-[1 (S) - (hidroximetil) -2-metilpropil]-7-metoxi4-oxo-1, 4-dihidroquinolina-3-ácido carboxílico, bloquea la transferencia de la cadena de ADN a través de su acción como un inhibidor de la integrasa del VIH (Véase por ejemplo J. Med. Chem. 2006, 49, 1506-1508) . El elvitegravir está actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de la infección por VIH.

A pesar de las actividades beneficiosas del elvitegravir, existe una necesidad continua de nuevos compuestos para el tratamiento de las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable. Esta invención proporciona también composiciones libres de pirógenos que comprenden uno o más compuestos de la presente invención y un portador, y los compuestos y composiciones descritos para usar en el tratamiento de enfermedades y afecciones que sean beneficiosamente tratados mediante la administración de un inhibidor de la integrasa del VIH, tales como el elvitegravir.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Los términos "mejorar" y "tratar" se usan indistintamente e incluyen tanto el tratamiento terapéutico como el tratamiento profiláctico. Ambos términos significan reducir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o progresión de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno delineado en la presente memoria) , disminuir la severidad de la enfermedad o mejorar los síntomas asociados con la enfermedad.

"Enfermedad" significa cualquier afección o trastorno que daña o interfiere con la función normal de una célula, tejido, u órgano.

Se reconocerá que alguna variación de la abundancia isotópica natural se produce en un compuesto sintetizado dependiendo del origen de los materiales químicos utilizados en la síntesis. Por lo tanto, una preparación de elvitegravir inherentemente contiene pequeñas cantidades de isotopólogos deuterados. La concentración de isótopos de hidrógeno y de carbono estables naturalmente abundantes, a pesar de esta variación, es pequeña y carece de importancia en comparación con el grado de sustitución isotópica estable de compuestos de la presente invención. Véase, por ejemplo, Wada et al E, Seikagaku 1994, 66:15; Ganes LZ et al, Comp Biochem. Physiol Mol Integr Physiol 1998, 119:725. En un compuesto de esta invención, cuando una posición particular se designa que deuterio, se entiende que la abundancia de deuterio en esa posición es sustancialmente mayor que la abundancia natural del deuterio, que es 0, 015%. Una posición designada como teniendo deuterio tiene un factor mínimo de enriquecimiento isotópico de al menos 3340 (50, 1% incorporación de deuterio) en cada átomo designado como deuterio en dicho compuesto.

El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se usa aquí se entiende como la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado.

En otras realizaciones, un compuesto de esta invención tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52, 5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado) , al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio) , al menos 4500 (67, 5% de incorporación de deuterio) , al menos 5000 (75% de deuterio) , al menos 5500 (82, 5% de incorporación de deuterio) , al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio) , al menos 6333, 3 (95% de deuterio incorporación) , al menos 6466, 7 (97% de incorporación de deuterio) , al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio) , o al menos 6633, 3 (99, 5% de incorporación de deuterio) .

En los compuestos de esta invención cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo en particular, significa que representa cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique otra cosa, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", la posición se entiende que tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. También, a menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "D" o "deuterio", la posición se entiende que tiene deuterio en una abundancia, que es al menos 3340 veces mayor que la abundancia natural de deuterio, que es 0, 015% (es decir, al menos 50, 1% de incorporación de deuterio) .

El término "isotopólogo" se refiere a una especie que difiere de un compuesto específico de esta invención sólo en la composición isotópica del mismo.

El término "compuesto", como se usa en referencia a compuestos de la invención, se refiere a una colección de moléculas que tienen una estructura química idéntica, excepto que puede haber variación isotópica entre los átomos constituyentes de las moléculas. Por lo tanto, será evidente para los expertos en la técnica, que un compuesto representado por una estructura química particular que contiene átomos de deuterio indicados, contendrá también cantidades menores de isotopólogos que tienen átomos de hidrógeno en una o más de las posiciones designadas de deuterio en esa estructura. La cantidad relativa de tales isotopólogos en un compuesto de esta invención dependerá de una serie de factores incluyendo la pureza isotópica de reactivos deuterados utilizados para hacer el compuesto y la eficiencia de incorporación de deuterio en las diversas etapas de síntesis utilizadas para preparar el compuesto. Sin embargo, como se ha expuesto anteriormente la cantidad relativa de tales isotopólogos será menor que 49, 9% del compuesto.

Una sal de un compuesto de esta invención se forma entre un grupo ácido y uno básico del compuesto, tales como un grupo funcional amino, o una base y un grupo ácido del compuesto, tal como un grupo funcional carboxilo. De acuerdo con otra realización, el compuesto es una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa aquí, se refiere a un componente que es, dentro del alcance de un criterio médico razonable, adecuado para uso en contacto con los tejidos de humanos y otros mamíferos sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y guardan relación con una razonable relación beneficio / riesgo. Una "sal farmacéuticamente aceptable "significa cualquier sal no tóxica que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención. Un "contraión farmacéuticamente aceptable" es una porción iónica de una sal que no es tóxica cuando se libera de la sal tras la administración a un destinatario.

Los ácidos comúnmente empleados para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como bisulfuro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, así como ácidos orgánicos tal como ácido para-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido fórmico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido acético, así como ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. Dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por tanto, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino 1, 4-dioato, hexino-1 , 6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, initrobenzoato, hidroxibenzoato de metilo, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, sulfonato de xileno, fenilacetato, fenilpropionato fenilbutirato, citrato, lactato, β-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

en el que el compuesto es el compuesto 107, el cual se expone en la tabla siguiente:

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y cuando una posición se designa como D o deuterio, la posición tiene deuterio en una abundancia que es al menos 3340 veces mayor que la abundancia natural del deuterio.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que cualquier átomo no designado como deuterio está presente en su 10 abundancia isotópica natural.

3. Una composición farmacéutica libre de pirógeno que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

4. La composición de la reivindicación 3, que comprende además un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento de la infección por VIH.

5. La composición de la reivindicación 4, en la que el segundo agente terapéutico se selecciona entre el grupo que consta de: ritonavir; darunavir; tipranavir, y cualquier combinación de los mismos.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en la inhibición de la actividad de la integrasa del VIH en una célula infectada con un virus VIH.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 o una composición de la reivindicación 3 para su uso en el tratamiento de la 20 infección por VIH en un paciente en necesidad del mismo.

8. El compuesto o composición de la reivindicación 7, en el que el uso comprende además para coadministración al paciente en necesidad del mismo un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento de la infección por VIH.

9. El compuesto o composición de la reivindicación 8, en el que el segundo agente terapéutico se selecciona entre el grupo que consta de ritonavir; darunavir; tipranavir, y cualquier combinación de los mismos.