Compuestos de N-[2-hidroxicarbamoil-2-(piperazinil)etil]benzamida, su preparación y su uso como inhibidores de TACE.

Compuesto de fórmula general (I) dada a continuación:

en la que:

R1 representa un hidrógeno; un radical alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono; un radical alquilosustituido con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radicalhidroxilo; un radical alquenilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquenilo sustituido con unoo más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radicalalquinilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquinilo sustituido con uno o más radicalesseleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo, un radical aralquilo, unradical aralquilo sustituido; un radical heteroaralquilo; un radical heteroaralquilo sustituido con uno o más gruposde átomos seleccionados de entre un alquilo, un alcoxi, un arilo, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, untrifluorometilo y un nitro; un radical -C(O)-R4; un radical -SO2-R4 o un radical C(O)OR4, teniendo R4 los significadosque se dan a continuación;

R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior que comprende de 1 a 4 átomos de carbono;

R3 es un radical alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono; un radical alquilo sustituido con uno o másradicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo;

un radical alquenilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquenilo sustituido con uno o másradicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radical alquiniloque comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquinilo sustituido con uno o más radicalesseleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo, un radical arilo; un radicalarilo sustituido con uno o más grupos de átomos seleccionados de entre un alquilo, un alcoxi, un arilo, unhalógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido; unradical heterocíclico; un radical heterocíclico sustituido con uno o más grupos de átomos seleccionados de entreun alquilo, un alcoxi, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; un radical cicloalquilo; unradical cicloalquilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radicalalcoxi y un radical hidroxilo; un radical heteroarilo; un radical heteroarilo sustituido con uno o más grupos deátomos seleccionados, por ejemplo, de entre un alquilo, un alcoxi, un arilo, un arilo sustituido, un halógeno, unhidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; un radical heteroaralquilo; un radical heteroaralquilo sustituido conuno o más grupos de átomos seleccionados de entre un alquilo, un alcoxi, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, untrifluorometilo y un nitro;

R4 es un radical alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono; un radical alquilo sustituido con uno o másradicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radicalalquenilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquenilo sustituido con uno o más radicalesseleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo;

un radical alquinilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquinilo sustituido con uno o másradicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo, un radical arilo; unradical arilo sustituido con uno o más grupos de átomos seleccionados de entre un alquilo, un alcoxi, un arilo, unhalógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; un radical aralquilo o un radical aralquilo sustituido;n puede tomar los valores de 0, 1, 2 o 3;

y también las sales de adición de los compuestos de fórmula general (I) con un ácido farmacéuticamenteaceptable, las sales de adición de los compuestos de la fórmula genera (I) con una base farmacéuticamenteaceptable y los enantiómeros de los compuestos de fórmula general (I).

Compuestos de N-[2-hidroxicarbamoil-2- (piperazinil) etil]benzamida, su preparación y su uso como inhibidores de TACE

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos novedosos de benceno-carboxamida que corresponden a la fórmula general (I) siguiente:

y también a su uso en medicina humana o veterinaria.

Los compuestos de la presente invención actúan como inhibidores de la enzima convertidora de TNFα, también conocida como TACE. Por lo tanto, se usan en el tratamiento de enfermedades para las que la reducción de la producción de TNFα representa un gran beneficio.

Los compuestos correspondientes a la fórmula general (I) también pueden usarse en composiciones cosméticas.

Técnica anterior

Las adamalisinas ("ADAM" o desintegrina y metaloproteasa) son una subfamilia de enzimas cincmetaloendopeptidasa. Su ectodominio comprende un dominio de proteasa, cuya activación depende del cinc, un dominio de desintegrina y un dominio rico en cisteína. Hasta la fecha, se han identificado al menos 30 ADAM diferentes, siendo la primera de las mismas en caracterizarse la ADAM17, también conocida como TACE (enzima convertidora de TNFα) [Gueydan C y col. Med.Sci 1997, 13, 83-88; Black R.A y col. Nature 1997, 385: 729-733; Moss y col. Nature 1997, 385: 733-736]. El ARNm de la TACE está presente en numerosos tejidos y más particularmente en monocitos, macrófagos, linfocitos T, pero también, por ejemplo, en queratinocitos.

La TACE es responsable de la escisión del pro-TNFα, una proteína de membrana de 26 kDa, lo que tiene como consecuencia la liberación de TNFα soluble, una proteína biológicamente activa de 17 kDa [Schlondorff y col. Biochem .J. 2000, 347, 131-138]. El TNFα soluble liberada por la célula es capaz de actuar en sitios muy lejanos al sitio de síntesis. El TNFα está implicado en una serie amplia de procesos biológicos proinflamatorios [Aggarwal y col., Eur. Cytokine Netw., 1996, 7: 93-124]. Varios estudios farmacológicos y clínicos han mostrado claramente que el bloqueo de los efectos del TNFα con anticuerpos específicos o agentes biológicos anti-TNFα (etanercept, adalimumab, infliximab) fue beneficioso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide [Feldman y col., Lancet, 1994, 344, 1105) , diabetes mellitus no dependiente de insulina [Lohmander L.S. y col., Arthritis Rheum, 1993, 36, 1214-1222] y la enfermedad de Crohn [MacDonald y col., Clin. Exp. Immunol. 1990, 81, 301].

El TNFα también tiene un papel fundamental durante el fenómeno inflamatorio que desencadena lesiones psoriáticas. Los niveles de TNFα en suero son altos en pacientes con psoriasis [Mussi A y col. J. Biol. Regul. Homeost Agents, 1997, 11, 115-118]; los niveles de TNFα también son altos en las propias placas psoriáticas [Bonifati C. y col. Clin. Exp. Dermatol., 1994, 19, 383-387]. Las células clave en la fisiopatología de la psoriasis son los queratinocitos, las células dendríticas y determinados linfocitos T. La interacción entre estas familias de células tiene como consecuencia una cascada inflamatoria que conduce a las lesiones características de psoriasis con liberación de TNFα [Kupper TS, N. Engl. J. Med, 2003, 349, 1987-1990]. Estudios clínicos para el tratamiento de psoriasis de placas de moderada a grave mediante agentes biológicos anti-TNFα (etanercept, adalimumab, infliximab) demostraron su eficacia tanto en lesiones psoriáticas como en la calidad de vida de los pacientes [Ortonne JP, Annales de dermatologie et de vénéreologie, 2005, 132 (8-9 pt2) , 4S6-9 y 2005, 132, 9S01-9S70].

Así, los compuestos que inhiben la producción de TNFα son muy beneficiosos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y enfermedades que implican la liberación de TNFα.

El documento US 2004/0072802 A1 divulga derivados de !-aminoácidos que se ha indicado que son útiles como

metaloproteasa y/o como inhibidores de TNFα.

Sumario de la invención La invención se refiere a compuestos novedosos que inhiben la enzima TACE (enzima convertidora de TNFα) y, por lo tanto, inhiben la secreción de TNFα soluble (forma activa de TNFα) por parte de las células. Estos compuestos novedosos son, por lo tanto, principios activos potenciales para el tratamiento de patologías que implican una reducción o una inhibición de la producción de TNFα. A modo de ilustración, y sin limitación, estas patologías son, por ejemplo, choque séptico, choque hemodinámico, malaria, enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedades inflamatorias de los huesos, infecciones por micobacteria, meningitis, enfermedades fibróticas, cardiopatías, crisis isquémica, rechazo de injerto, cáncer, ateroesclerosis, obesidad, enfermedades que implican fenómenos de angiogénesis, enfermedades autoinmunitarias, osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis juvenil crónica, esclerosis múltiple, VIH, diabetes mellitus no dependiente de insulina, enfermedades alérgicas, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , inflamación ocular, enfermedades inflamatorias de la piel, psoriasis, dermatitis atópica y artritis psoriática.

Estos compuestos son también principios activos potenciales para el tratamiento de patologías neurológicas que tienen una naturaleza inflamatoria, para las que la reducción de la producción de TNFα sería muy beneficiosa. Estas patologías, enumeradas a continuación de un modo no limitante son, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos parkinsonianos, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades autoinmunitarias del sistema nervioso, enfermedades autónomas del sistema nervioso, dolores dorsales, edema cerebral, enfermedades cerebrovasculares, demencia, enfermedades autoinmunitarias desmielinizantes de la fibra nerviosa del sistema nervioso, neuropatías diabéticas, encefalitis, encefalomielitis, epilepsia, síndrome de fatiga crónica, artritis de células gigantes, síndrome de Guillain-Barré, cefaleas, esclerosis múltiple, neuralgia, enfermedades del sistema nervioso periférico, polineuropatías, polirradiculoneuropatía, radiculopatía, parálisis respiratoria, enfermedades de la médula espinal, síndrome de Tourette, vasculitis del sistema nervioso central, enfermedad de Huntington y crisis cerebral.

Se conoce ya una gran diversidad de inhibidores TACE, como se indica a continuación. No obstante, un gran número de estos inhibidores no actúan selectivamente sobre la enzima TACE con respecto a otras enzimas de la familia de ADAM y/o metaloproteasas de matriz (MMP) . Sin embargo, la inhibición no selectiva de estas familias de enzimas induce efectos secundarios no deseados observados in vivo. Por ejemplo, la inhibición de MMP-1 (colagenasa-1) se ha asociado con problemas de toxicidad musculoesquelética. Como inhibidor no selectivo, puede mencionarse también el apratastat, un inhibidor conocido probado en ensayos clínicos en fase 2 para el tratamiento de artritis reumatoide (Curr Opin Investig Drugs. 2006 Nov; 7 (11) , 1014-1019) . Este inhibidor es no selectivo para la enzima TACE en comparación con determinadas MMP (documento WO 00/44709; página 251, tabla 10, ejemplo 61) .

Determinados derivados β-amido-hidroxámicos se han descrito ya en los documentos WO 99/37625, WO 00/044730, WO 03/055856 y EP 01/301989 como inhibidores de metaloproteasa de matriz y/o inhibidores de TACE. Otras patentes (documentos WO 98/15525, WO 00/059874, WO 02/030873) reivindican derivados de amida no cíclicos como inhibidores de metaloproteasas de matriz y/o de TNFα y/o de agrecanasa. Otros derivados β-amidohidroxámicos se describen como agentes antibacterianos en las patentes WO 04/062601 y WO 08/154642. La patente WO 01/070734 reivindica, en una estructura general muy amplia, derivados de β-aminoácido como inhibidores de metaloproteasas de matriz y de TNFα, sin que presenten resultados biológicos sobre la enzima TACE.

Sin embargo, el solicitante ha descubierto, de forma no esperada y sorprendentemente, que compuestos novedosos de fórmula general (I) tienen una actividad inhibidora de TACE y en particular inhiben la enzima TACE de forma selectiva con respecto a otras ADAM y MMP.

Así, la presente invención se refiere a compuestos dé la fórmula general (I) siguiente

en la que:

R1 representa un hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general (I) dada a continuación:

en la que:

R1 representa un hidrógeno; un radical alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono; un radical alquilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radical alquenilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquenilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radical alquinilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquinilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido; un radical heteroaralquilo; un radical heteroaralquilo sustituido con uno o más grupos de átomos seleccionados de entre un alquilo, un alcoxi, un arilo, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; un radical -C (O) -R4; un radical -SO2-R4 o un radical C (O) OR4, teniendo R4 los significados que se dan a continuación; R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior que comprende de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es un radical alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono; un radical alquilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radical alquenilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquenilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radical alquinilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquinilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo, un radical arilo; un radical arilo sustituido con uno o más grupos de átomos seleccionados de entre un alquilo, un alcoxi, un arilo, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido; un radical heterocíclico; un radical heterocíclico sustituido con uno o más grupos de átomos seleccionados de entre un alquilo, un alcoxi, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; un radical cicloalquilo; un radical cicloalquilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radical heteroarilo; un radical heteroarilo sustituido con uno o más grupos de átomos seleccionados, por ejemplo, de entre un alquilo, un alcoxi, un arilo, un arilo sustituido, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; un radical heteroaralquilo; un radical heteroaralquilo sustituido con uno o más grupos de átomos seleccionados de entre un alquilo, un alcoxi, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; R4 es un radical alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono; un radical alquilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radical alquenilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquenilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo; un radical alquinilo que comprende de 2 a 10 átomos de carbono; un radical alquinilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de entre un átomo de halógeno, un radical alcoxi y un radical hidroxilo, un radical arilo; un radical arilo sustituido con uno o más grupos de átomos seleccionados de entre un alquilo, un alcoxi, un arilo, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro; un radical aralquilo o un radical aralquilo sustituido; n puede tomar los valores de 0, 1, 2 o 3; y también las sales de adición de los compuestos de fórmula general (I) con un ácido farmacéuticamente aceptable, las sales de adición de los compuestos de la fórmula genera (I) con una base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de los compuestos de fórmula general (I) .

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que las sales de adición se obtienen con un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido succínico, ácido benozoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido paratoluenosulfónico, ácido salicílico, ácido pícrico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido

maleico, ácido canforsulfónico y ácido fumárico.

3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que las sales de adición se obtienen con una base farmacéuticamente aceptable seleccionada del grupo que consiste en hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, metilamina, etilamina, etanolamina, propilamina, isopropilamina, los 4 isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, dietanolfenilamina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina, isoquinolina, lisina, arginina y ornitina.

4. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa un hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical heteroaralquilo, un radical heteroaralquilo sustituido, un radical -C (O) -R4, un radical -SO2-R4 o un radical C (O) OR4, teniendo R4 los significados que se dan a continuación; R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior; R3 es un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical heterocíclico, un radical heterocíclico sustituido, un radical heteroarilo, un radical heteroarilo sustituido, un radical heteroaralquilo o un radical heteroaralquilo sustituido; R4 es un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo o un radical aralquilo sustituido; n puede tomar los valores de 0, 1 o 2; y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de dichos compuestos.

5. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa un hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical -C (O) -R4 o un radical -SO2-R4, teniendo R4 los significados que se dan a continuación; R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior; R3 es un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical heterocíclico, un radical heterocíclico sustituido, un radical heteroarilo, un radical heteroarilo sustituido, un radical heteroaralquilo o un radical heteroaralquilo sustituido; R4 es un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido; n puede tomar los valores de 1 o 2; y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de dichos compuestos.

6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical -C (O) -R4 o un radical -SO2-R4, teniendo R4 los significados que se dan a continuación; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical heterocíclico, un radical heterocíclico sustituido, un radical heteroarilo, un radical heteroarilo sustituido, un radical heteroaralquilo o un radical heteroaralquilo sustituido; R4 es un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido; n toma el valor de 1; y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de dichos compuestos.

7. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical -C (O) -R4 o un radical -SO2-R4, teniendo R4 los significados que se dan a continuación; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical heterocíclico, un radical heterocíclico sustituido, un radical heteroarilo, un radical heteroarilo sustituido, un radical heteroaralquilo o un radical heteroaralquilo sustituido; R4 es un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido; n toma el valor de 1; y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de dichos compuestos.

8. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical -C (O) -R4 o un radical -SO2-R4, teniendo R4 los significados que se dan a continuación; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical heteroarilo o un radical heteroarilo sustituido; R4 es un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical arilo, un radical arilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido; n toma el valor de 1; y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, sus sales de adición con una base farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros de dichos compuestos.

9. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8, elegido de entre los compuestos siguientes:

1) 4-but-2-iniloxi-N-[2-hidroxicarbamoil-2- (4-metanosulfonilpiperazin-1-il) etil]benzamida 2) 4-but-2-iniloxi-N-[ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-metanosulfonilpiperazin-1-il) etil]benzamida 3) 4-but-2-iniloxi-N-[ (R) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-metanosulfonilpiperazin-1-il) etil]benzamida 4) N-[ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) etil]-4-metoxibenzamida 5) 4-ciclopropilmetoxi-N-[ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-metanosulfonilpiperazin-1-il) etil]benzamida 6) 4-benciloxi-N-[ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-metanosulfonilpiperazin-1-il) etil]benzamida 7) 4-butoxi-N-[ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-metano-sulfonilpiperazin-1-il) etil]benzamida 8) 4-but-2-iniloxi-N-{ (S) -2-hidroxicarbamoil-2-[4- (tolueno-4-sulfonil) piperazin-1-il]etil}-benzamida 9) clorhidrato de 4- (4-fluorobenciloxi) -N-[ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-metanosulfonilpiperazin-1-il) etil]-benzamida 10) N-[ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) etil]-4- (4-trifluorometil-benciloxi) benzamida 11) N-[ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) etil]-4- (4-metilbenciloxi) -benzamida 12) [ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) etil]-2, 3-dihidrobenzofuran-5-carboxamida 13) 4-but-2-iniloxi-N-[ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-metanosulfonilpiperazin-1-il) etil]-N-metilbenzamida 14) N-[ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) etil]-4- (2-metilquinolin-4-ilmetoxi) benzamida 15) N-[ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) etil]-4- (naftalen-1-il-metoxi) benzamida 16) 4- (4-hidroxibut-2-iniloxi) -N-[ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-metanosulfonilpiperazin-1-il) -etil]benzamida 17) N-[ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) etil]-4- (4-metoxibenciloxi) -benzamida 18) N-[ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) etil]-4- (piridin-4-ilmetoxi) -benzamida 19) N-[ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) etil]-4- (2-metilnaftalen-1-ilmetoxi) benzamida 20) N-[ (R) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) etil]-4- (2-metilquinolin-4-ilmetoxi) benzamida 21) N-[ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) etil]-4- (quinolin-4-ilmetoxi) -benzamida 22) N-[ (S) -2- (4-bencilpiperazin-1-il) -2-hidroxi-carbamoiletil]-4- (2-metilquinolin-4-il-metoxi) benzamida 23) N-{ (S) -2-hidroxicarbamoil-2-[4- (propane-2-sulfonil) piperazin-1-il]etil}-4- (2-metil-quinolin-4-ilmetoxi) benzamida 24) diclorhidrato de N-[ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) etil]-4- (2-metilquinolin-4-ilmetoxi) benzamida 25) N-[ (S) -2- (4-etilpiperazin-1-il) -2-hidroxi-carbamoiletil]-4- (2-metilquinolin-4-ilmetoxi) -benzamida 26) N-{ (S) -2-[4- (4-fluorobencil) piperazin-1-il]-2-hidroxicarbamoiletil}-4- (2-metilquinolin-4-il-metoxi) benzamida 27) N-[ (S) -2- (4-bencilpiperazin-1-il) -2-hidroxi-carbamoiletil]-4- (2-trifluorometilpirazolo[1, 5-a]piridin-3-ilmetoxi) benz amida 28) N-{ (S) -2-hidroxicarbamoil-2-[4- (propano-2-sulfonil) piperazin-1-il]etil}-4- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) benzamida 29) N-[ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-isobutiril-piperazin-1-il) etil]-4- (2-metilpiridin-4-il-metoxi) -N-propilbenzamida 30) N-[ (S) -2- (3-bencilimidazolidin-1-il) -2-hidroxi-carbamoiletil]-4- (2, 6-dimetilpiridin-4-il-metoxi) benzamida 31) N-[ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (3-metanosulfonil-imidazolidin-1-il) etil]-4- (3-metilbenciloxi) -benzamida 32) N-[ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-metanosulfonil-[1, 4]diazepan-1-il) etil]-4- (2-metilquinolin-4-ilmetoxi) benzamida 33) N- ( (S) -2-[1, 4]diazepan-1-il-2-hidroxicarbamoil-etil) -4- (quinolin-4-ilmetoxi) benzamida 34) 4- (2-ciclopropilquinolin-4-ilmetoxi) -N-{ (S) -2-hidroxicarbamoil-2-[4- (propano-2-sulfonil) -piperazin-1-il]etil}benz amida 35) 4- (2-ciclopropilpiridin-4-ilmetoxi) -N-[ (S) -2- (4-etil[1, 4]diazocan-1-il) -2-hidroxicarbamoil-etil]-benzamida 36) N-[ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-isobutiril-[1, 4]diazocan-1-il) etil]-4- (2-metilpirazolo-[1, 5-a]piridin-3-ilmetoxi) benz amida 37) N-[ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) etil]-4- (2-trifluorometil-pirazolo[1, 5-a]piridin-3ilmetoxi) benzamida 38) N-[ (S) -2- (4-bencenosulfonilpiperazin-1-il) -2-hidroxicarbamoiletil]-4- (3-metil-1H-pirazol-4-ilmetoxi) benzamida 39) N-[ (R) -2- (4-benzoilpiperazin-1-il) -2-hidroxi-carbamoiletil]-4- (piperidin-4-ilmetoxi) -benzamida 40) N-[ (S) -2-hidroxicarbamoil-2- (4-isobutiril-piperazin-1-il) etil]-4- (2-metilquinolin-4-il-metoxi) benzamida 41) N-{ (S) -2-hidroxicarbamoil-2-[4- (propano-2-sulfonil) piperazin-1-il]etil}-4- (2-metil-1H-indol-3-ilmetoxi) benzamida, y 42) N-