Compuestos de morfinano.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**@o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que:

R1 está seleccionado entre -O-CD2CD3 5 y -O-CD(CD3)2; y

R2 está seleccionado entre CH3 y CD3.

Compuestos de morfinano La presente solicitud reivindica prioridad respecto de la solicitud provisional de Estados Unidos con Nº de serie 61/098.511 presentada el 19 de septiembre de 2008, que se incorpora por referencia en la presente memoria en su totalidad.

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos novedosos de morfinano y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención y el uso de dichas composiciones en procedimientos de tratamiento de enfermedades y afecciones que se tratan beneficiosamente mediante la administración de un agonista del receptor sigma-1 que también tenga actividad antagonista hacia NMDA.

Antecedentes El dextrometoríano, también conocido por su nombre químico (+) -3-metoxi-17-metil- (9a, 13a, 14a) -morfinano, es actualmente uno de los antitusivos más ampliamente usados.

Además de la actividad fisiológica anteriormente señalada, el dextrometoríano también es un agonista del receptor 02, un antagonista de N-metil-D-aspartato (NMDA) y un antagonista del receptor nicotínico a3º4. El dextrometoríano inhibe los neurotransmisores tales como el glutamato, impidiendo que activen receptores en el cerebro. También inhibe la absorción de la dopamina y la serotonina.

El uso del dextrometoríano está autorizado en productos supresores de la tos que no requieren receta médica. Actualmente, se encuentra en ensayos clínicos en fase I para el tratamiento de sujetos con espasmos de la voz y en estudios clínicos en fase III para el tratamiento del Síndrome de Rett (http://www.clinicaltrials.gov/) . El dextrometoríano se encuentra en estudio con otros fármacos en un ensayo clínico en fase II que caracteriza los mecanismos de procesamiento del dolor en sujetos con síndrome de intestino irritable (http://www.clinicaltrials.gov/) . El dextrometoríano también se encuentra en ensayos clínicos en fase I para el tratamiento de la hiperalgesia en pacientes mantenidos con metadona (http://www.clinicaltrials.gov/) .

Además, actualmente, hay una combinación de bromhidrato de dextrometoríano y sulfato de quinidina en ensayos clínicos en fase III para el tratamiento de dolor neuropático diabético (http://www.clinicaltrials.gov) . Esta combinación de fármacos, también conocida como Zenvia®, se encuentra en ensayos clínicos en fase III para el tratamiento del trastorno de expresión emocional involuntaria (IEED) , también conocido como afección pseudobulbar, en personas que padecen la enfermedad de Alzheimer, apoplejía, enfermedad de Parkinson y lesión cerebral traumática (http://www.clinicaltrials.gov) .

El dextrometoríano se metaboliza en el hígado. La degradación comienza con la O- y N-desmetilación para formar los metabolitos primarios de dextroríano y 3-metoxi-morfinano, que se vuelven ambos a N- y O-desmetilar, respectivamente, en 3-hidroxi-morfinano. Se cree que estos tres metabolitos son terapéuticamente activos. Un catalizador metabólico principal es la enzima 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6) , que es responsable de las reacciones de O-desmetilación del dextrometoríano y del 3-metoximorfinano. Las N-desmetilaciones del dextrometoríano y del dextoríano son catalizadas por enzimas de la familia CYP3A relacionada. Los conjugados de dextroríano y el 3-hidroximorfinano se pueden detectar en el plasma y en la orina de los seres humanos tras unas horas desde su ingestión.

El abuso del dextrometoríano se ha vinculado a su metabolito activo, el dextroríano. De acuerdo con fuentes fidedignas, los efectos de tipo PCP atribuidos al dextrometoríano están producidos por el dextroríano y, por lo tanto, el posible abuso en seres humanos puede ser atribuible al metabolismo de dextrometoríano en dextroríano. (Miller,

S. C. y col., Addict Biol, 2005, 10 (4) : 325-7., Nicholson, K. L. y col., Psychopharmacology (Berl) , 1 de septiembre de 1999, 146 (1) : 49-59., Pender, E. S. y col., Pediatr Emerg Care, 1991, 7: 163-7) . Un estudio sobre los efectos psicotrópicos del dextrometoríano descubrió que las personas que son metabolizadoras rápidas (MR) informaron sobre un posible abuso mayor al de las personas metabolizadoras lentas (ML) , aportando pruebas de que el dextroríano contribuye al posible abuso del dextrometoríano (Zawertailo L. A., y col., J Clin Psychopharmacol, agosto de 1998, 18 (4) : 332-7) .

Una fracción significativa de la población tiene una deficiencia funcional de la enzima CYP2D6. Por lo tanto, debido a que la principal ruta metabólica para el dextrometoríano requiere CYP2D6, la disminución de la actividad produce una duración mucho mayor de la acción y mayores efectos del fármaco en los sujetos con deficiencia de CYP2D6. Además de la deficiencia funcional intrínseca, ciertos medicamentos, tales como los antidepresivos, son potentes inhibidores de la enzima CYP2D6. Con su metabolismo más lento en algunas personas, el dextrometoríano, especialmente en combinación con otro/s medicamento/s, puede dar lugar a graves efectos adversos.

Una duración más larga de la recomendada de un fármaco en el organismo puede proporcionar efectos beneficiosos continuos, pero también puede crear o prolongar los efectos secundarios no deseados. Los efectos secundarios no deseados a las dosis recomendadas de terapia de dextrometoríano incluyen náuseas, pérdida de apetito, diarrea, somnolencia, mareos e impotencia.

El dimemoríano, un análogo del dextrometoríano, también conocido por su nombre químico (+) - (9a, 13a, 14a) -3, 17dimetilmorfinano, es un antitusivo no narcótico. Se cree que la actividad antitusiva del dimemoríano se debe a la acción directa sobre el centro de la tos situado en la médula (Ida, H., Clin Ther., 1997, marzo-abril; 19 (2) : 215-31) .

Además de sus propiedades antitusivas, se ha demostrado que el dimemoríano tiene efectos anticonvulsivos y neuroprotectores posiblemente derivados del antagonismo hacia el N-metil-D-aspartato (NMDA) del dextrometoríano (DM) y/o los receptores 0 del DM de alta afinidad (Chou, Y-C. y col., Brain Res., 13 de marzo de 1999; 821 (2) : 5169) . Se ha descubierto que la activación del receptor 0-1 proporciona una acción anticonvulsiva en ratas y ratones, como el DM, pero sin los efectos secundarios del comportamiento producidos por el DM y su metabolito, el dextroríano (Shin, E. J. y col., Br J Pharmacol., abril de 2005; 144 (7) : 908-18 y Shin, E. J. y col., Behavioural Brain Research, 2004, 151: 267-276) .

Se sabe que el metabolismo del dimemoríano en seres humanos procede a través de la N-desmetilación catalizada por el citocromo P450, así como a través de la oxidación de 3-metilo. Más del 98 % de una dosis de dimemoríano se metaboliza en seres humanos sanos varones, y ninguno de los metabolitos ha demostrado tener efectos antitusivos (Chou Y-C., y col., Life Sci., 1 de julio de 2005; 77 (7) : 735-45 y Chou Y-C., y col., J Pharm Sci., julio de 2009: 1-15) .

Además, dos análogos de éter de dextrometoríano, el [ (+) -3-etoxi-17-metilmorfinano] también denominado en la presente memoria "dextroetoríano", y el [ (+) -3- (2-propoxi) -17-metil-morfinano] también denominado en la presente memoria "dextroisoproporíano", han demostrado tener actividad anticonvulsiva (Newman, A. y col., J Med Chem., 1992, 35 (22) : 4135-42 y Tortella, F. y col., J Pharmacol and Exp Therap., 1994, 268 (2) : 727-733) , así como efectos neuroprotectores en ratas (Tortella, F. y col., Neurosci. Lett., 1995, 198 (2) : 79-82) .

Por consiguiente, es deseable proporcionar nuevos compuestos que tengan las actividades beneficiosas del dextrometoríano, dimemoríano, dextroetoríano y dextroisoproporíano, y que también puedan tener otros beneficios, por ejemplo, menores efectos secundarios adversos, con una menor inestabilidad metabólica para ampliar su vida eficaz farmacológica, mejorar el cumplimiento terapéutico del sujeto y, potencialmente, disminuir la variabilidad farmacocinética poblacional y/o disminuir su potencial para generar interacciones peligrosas entre fármacos o disminuir la probabilidad de abuso del dextrometoríano debido a la formación de metabolitos indeseables tales como el dextroríano. Otras publicaciones incluyen las siguientes:

Tortella F. C., Robles L, Witkin J. M., Newman A. H. “Novel anticonvulsant analogs of dextromethorphan: improved efficacy, potency, duration and side-effect profile”. J. Pharmacol Exp Ther. Febrero de 1994; 268 (2) : 727-33. PubMed PMID: 8113984.

Belleau B., Morgan P., “Clastic binding on the opiate receptor”. J Med Chem. Agosto de 1974; 17 (8) : 908-9. PubMed PMID: 4845388.

WO 95/26325

Foster A. B., “Deuterium isotope effects in the... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1 está seleccionado entre -O-CD2CD3 y -O-CD (CD3) 2; y R2 está seleccionado entre CH3 y CD3.

2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en el que R1 es -OCD (CD3) 2.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está seleccionado entre uno cualquiera de los compuestos expuestos en la siguiente tabla:

Compuesto Nº: R1 R2

100 -O-CD2CD3 CD3

102 -O-CD (CD3) 2 CD3

104 -O-CD2CD3 CH3

106 -O-CD (CD3) 2 CH3

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cualquier átomo no designado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural.

4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o 2, en el que cualquier átomo no designado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural.

5. Una composición farmacéutica libre de pirógenos que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. La composición de la reivindicación 5 que comprende además un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento de un paciente que padece o es propenso a una enfermedad o una afección seleccionadas entre labilidad emocional; afección pseudobulbar; autismo; trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas; lesiones cerebrales; alteraciones de trastornos de la conciencia; enfermedades cardiovasculares; glaucoma; discinesia tardía; cáncer; artritis reumatoide; neuropatía diabética; enfermedades retinopáticas; enfermedades o trastornos causados por la apoptosis inducida por la homocisteína; enfermedades o trastornos causados por niveles elevados de homocisteína; dolor crónico; dolor intratable; dolor neuropático; dolor mediado simpáticamente; dolor asociado con disfunción gastrointestinal; dolor de boca; dolor de espalda; síndrome de dolor central; síndrome de dolor regional complejo; ataques epilépticos; hemiplejia epiléptica; afasia epileptiforme adquirida (síndrome de Landau-Kleffner) ; epilepsia mioclónica grave de la infancia (EMGI) ; encefalopatía epiléptica infantil temprana; convulsiones postapopléjicas; convulsiones febriles; convulsiones post-traumáticas; acúfenos; disfunción sexual; tos intratable; dermatitis; trastornos de adicción; síndrome de Rett (RTT) ; trastornos de la voz debidos a espasmos musculares incontrolados de la laringe; neurotoxicidad por metotrexato; y fatiga causada por cáncer.

7. La composición de la reivindicación 6, en la que el segundo agente terapéutico está seleccionado entre quinidina, sulfato de quinidina, oxicodona y gabapentina.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o una afección seleccionadas entre labilidad emocional; afección pseudobulbar; autismo; trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas; lesiones cerebrales; alteraciones de trastornos de la conciencia; enfermedades cardiovasculares; glaucoma; discinesia tardía; cáncer; artritis reumatoide; neuropatía diabética; enfermedades retinopáticas; enfermedades o trastornos causados por la apoptosis inducida por la homocisteína; enfermedades o trastornos causados por niveles elevados de homocisteína; dolor crónico; dolor intratable; dolor neuropático; dolor

mediado simpáticamente; dolor asociado con disfunción gastrointestinal; dolor de boca; dolor de espalda; síndrome de dolor central; síndrome de dolor regional complejo; ataques epilépticos; hemiplejia epiléptica; afasia epileptiforme adquirida (síndrome de Landau-Kleffner) ; epilepsia mioclónica grave de la infancia (EMGI) ; encefalopatía epiléptica infantil temprana; convulsiones postapopléjicas; convulsiones febriles; convulsiones post-traumáticas; acúfenos;

disfunción sexual; tos intratable; dermatitis; trastornos de adicción; síndrome de Rett (RTT) ; trastornos de la voz debidos a espasmos musculares incontrolados de la laringe; neurotoxicidad por metotrexato; y fatiga causada por cáncer.

9. La composición de la reivindicación 8, en la que la afección es dolor neuropático diabético.

10. La composición de la reivindicación 8, en la que la afección es ataques epilépticos.

11. La composición según la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento de afecciones relacionadas con la exposición a agentes químicos.

12. La composición de acuerdo con la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento del dolor.

13. La composición de la reivindicación 5 que comprende además un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento de un paciente que padece o es propenso al dolor.

14. La composición de la reivindicación 5 que comprende además un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento de un paciente que padece o es propenso a afecciones relacionadas con la exposición a agentes químicos.