Compuestos de imidazo[1,2-a]pirazina para el tratamiento de infecciones virales tales como la hepatitis.

Un compuesto de acuerdo con la Fórmulas (VA) o (VB) más abajo:

en donde

R2, R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, Me y Et;

R6a es SO2R8;

R7a es seleccionado de OH, OCH3, halógeno, NH2, CH2-OH y NHCOR8;

cada R7b es seleccionado de OH, halógeno, CN, NO2, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alcoxi sustituido, CF3,OCF3, C1-C6 alquil-OH, NHSO2R9, NHCOR8, y NR9R10;

R8 es C1-C6 alquilo o NR9R10;

R9 y R10 son cada uno independientemente seleccionados de H y C1-C6 alquilo; y

c es 0 o 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable de estos;

en donde C1-C6 alcoxi sustituido se refiere a OCF3, OCH2CF3, OCH2Ph, OCH2-ciclopropil, OCH2CH2OH, uOCH2CH2NMe2.

Compuestos de imidazo[1, 2–a]pirazina para el tratamiento de infecciones virales tales como la hepatitis

Campo de la invención La invención se dirige a los compuestos de imidazopirazina y las composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos que son útiles para el tratamiento de infecciones por el virus de la hepatitis C y otros virus.

Antecedentes de la invención El virus de la hepatitis C (VHC) se estima que infecta 170 millones de personas en todo el mundo y en muchos países es la causa que conduce a la enfermedad hepática crónica. L a infección lleva frecuentemente a la cirrosis y carcinoma hepatocelular a largo plazo en pacientes crónicamente infectados. En la mayoría de los casos, los síntomas clínicos post–infección son leves o incluso subagudos. De ahí que, muchos pacientes no se percatan que están infectados hasta que hay un daño hepático crónico 10–30 años despupes de la infección inicial. No existen vacunas o fármacos selectivos actualmente disponibles para tratar el VHC y las terapias estándar actuales para el tratamiento del VHC se basan en terapias antivirales que no son efectivas para un gran número de pacientes, y se toleran además pobremente. El mejor estándar actual de cuidado utiliza alfa–interferón pegilado y ribavirina. En la mayoría de los genotipos comunes, esta terapia es efectiva en menos de 50% de los casos y se asocia con efectos secundarios y recaída después de abandonar el tratamiento. Así, existe una clear necesidad calarament insatisfecha de terapias efectivas para el tratamiento de la infección por VHC.

El VHC es un virus de ARN monocatenario, de sentido positivo envuelto, que pertenece a la familia Flaviviridae. El genoma de 9.6 kb codifica para un solo marco de lectura abierto, lo que resulta en la traducción de una poliproteína sencilla de aproximadamente 3, 010 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína se escinde en múltiples sitios por las proteasas celular y viral para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS) . Las regiones de flanqueo 5' y 3' no traducidas del genoma del ARN viral contienen importantes señales que actúan en cis para la iniciación de la replicación del ARN viral y la traducción de la proteína. El ciclo de vida del VHC puede ser separado en las siguientes fases: 1) unión a la membrana de la célula y entrada en el citoplasma; 2) liberación citoplasmática y no recubrimiento del genoma viral; 3) traducción mediada por IRES; 4) procesamiento de la poliproteína por las proteasas celular y viral; 5) replicación del ARN; 6) empaque y ensamblaje; 7) liberación de la célula huésped. Ya que el ciclo de vida del VHC depende de la actividad de numerosas enzimas virales, la modificación de los inhibidores enzimáticos específicos está siendo seguida en un número de laboratorios para bloquear la replicación del VHC. La investigación actual rse dirige principalmente hacia la inhibición del VHC dirigiendo las proteínas no estructurales NS3 (proteasa y Helicasa.) y NS5B (Polimerasa.) . Sin desear estar atados a ningún mecanismo particular, se cree que los compuestos de lae presente invención se dirigen a un mecanismo de la célula huésped.

Los picornavirus son responsables de un gran número de enfermedades virales humanas. Los géneros enterovirus, cardiovirus, rinovirus, aftovirus y hepatovirus especialmente los poliovirus (Sb) , coxsackievirus (CV) , ecovirus humanos, enterovirus humanos, rinovirus humanos (HRV) y virus hanks todos pertenecen a la familia picornaviridae. Los síndromes de la enfermedad oscilan de enfermedad leve del tracto respiratorio superior a enfermedad de base cardíaca o neurológico fatal. Se estima que los rinovirus causan aproximadamente un tercio de todas las infecciones virales tracto respiratorio superior. Los ejemplos de enfermedades causadas por infecciones virales de picornaviridae incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, en humanos meningitis aséptica, poliomielitis, herpangina, pleurodinia (enfermedad de Bornholm) , miositis, rhabdomiolisis, diabetes tipo 1, fiebre del verano, encefalitis, enfermedad febril y miocarditis. En animales los rinovirus y los virus de la enfermedad del pie y la boca pueden ser causados por tales infecciones.

Los picornavirus son virus de ARN sentido positivo, monocatenarios, no envueltos. El genoma del ARN viral se empaca en una cápside consistente de 60 unidades de repetición protoméricas, cada una contiene una copia de cuatro proteínas virales VP1, VP2, VP3 y VP4. La organización estructural de la cápside viral de muchos picornavirus por ejemplo, rinovirus humano 4 (HRV–14) , poliovirus y coxsackievirus B3 se han esclarecido por cristalización y resolución de la estructura tridimensional.

Las imidazopirazinas se conocen en la literatura y se han reportado como tratamientos efectivos para varios trastornos (por ejemplo, WO 2008/059373 (antagonistas bomba de ácido) , WO 2008/057512 (inhibidores de cinasa) , WO 2004/074289 (inhibidores de la secreción gástrica) ) . Particularmente, hay muchos reportes de imidazopirazinas que tienen un uso en oncología al inhibir las cinasas dependientes de ciclina (por ejemplo, WO 2007/058942, WO 2007/056468 además publicada como US2007/105864 y WO 2004/026877 además publicada como US 2004/0063715) .

La US 2007/105864 describe imidazo[1, 2–a]pirazinas que tienen un grupo C/8–NH–bencilo, pero no un grupo C/3– fenilo, o un grupo C/3–fenilo pero no un grupo C8–NH–bencilo para el uso en el tratamiento de infecciones virales.

La US 2004/0063715 y WO 2007/058942 describen otras imidazo[1, 2–a]pirazinas para el uso en el tratamiento de infecciones virales.

US 2004/0220189 y su continuación en parte US 2005/009832 describen imidazo[1, 2–a]pirazinas útiles para tratar 5 trastornos relacionados con la actividad anormal de la proteína cinasa.

En Bonnet y otros J. Med. Chem. 35 (1992) páginas 3353–3358 se describe la síntesis y actividad antibrooncoespástica de ciertas imidazo[1, 2–a]pirazinas.

WO 2008/079460 describe compuestos que inhiben las cinasas involucradas en las interacciones patógeno– célula huésped que se asocian con o causan infecciones patogénicas, incluyendo las infecciones virales.

WO 2008/030795 describe compuestos que inhiben la actividad catalítica de las tirosina cinasas y son útiles para tratar las enfermedades proliferativas.

Sorprendentemente, las imidazopirazinas descritas aquí tienen poco o ningún efecto sobre las cinasas dependientes de ciclina y más sorprendentemente son efectivas como agentes antivirales contra un número de virus diferentes que incluyen pero no se limitan a VHC, HRV, Sb y CVB.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente descripción e invención describen nuevos compuestos de imidazopirazina, profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, sales farmacéuticamente aceptables, y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, los cuales son útiles para tratar o prevenir una infección viral, particularmente una infección por el

virus de las hepatitis C (VHC) , en un paciente que lo necesite.

En un primer aspecto la invención se relaciona con un compuesto de acuerdo con las Fórmulas (VA) o (VB)

en donde R2, R4 y R5 son independientemente seleccionados de H, Me y Et; R6a es SO2R8; R7a es seleccionado de OH, OCH3, halógeno, NH2, CH2–OH y NHCOR8;

cada R7b es seleccionado de OH, halógeno, CN, NO2, C1–C6 alquilo, C1–C6 alcoxi, C1–C6 alcoxi sustituido, CF3, OCF3, C1–C6 alquil–OH, NHSO2R9, NHCOR8, y NR9R10; R8 es C1–C6 alquilo o NR9R10;

R10

R9 y son cada uno independientemente seleccionados de H y C1–C6 alquilo; y c es 0 o 1;

en donde C1–C6 alcoxi sustituido se refiere a OCF3, OCH2CF3, OCH2Ph, OCH2–ciclopropilo, OCH2CH2OH, u OCH2CH2NMe2.

La presente descripción proporciona un método para tratar una infección viral, dicho método comprende administrar al paciente una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de imidazopirazina de la invención.

En un aspecto general, la descripción se relaciona con los compuestos de la Fórmula I

en donde R1 es seleccionado de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilo sustituido; R2 y R4 pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo y halo; R3 es seleccionado de halo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R5 es seleccionado de H, halo, alquilo, arilo y arilo sustituido; cada Rx... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmulas (VA) o (VB) más abajo:

en donde R2, R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, Me y Et; R6a es SO2R8;

R7a es seleccionado de OH, OCH3, halógeno, NH2, CH2–OH y NHCOR8; cada R7b es seleccionado de OH, halógeno, CN, NO2, C1–C6 alquilo, C1–C6 alcoxi, C1–C6 alcoxi sustituido, CF3, OCF3, C1–C6 alquil–OH, NHSO2R9, NHCOR8, y NR9R10; R8 es C1–C6 alquilo o NR9R10; R9 y R10 son cada uno independientemente seleccionados de H y C1–C6 alquilo; y

c es 0 o 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable de estos; en donde C1–C6 alcoxi sustituido se refiere a OCF3, OCH2CF3, OCH2Ph, OCH2–ciclopropil, OCH2CH2OH, u OCH2CH2NMe2.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R6a es SO2R8, donde R8 es C1–C6 alquilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R6a es SO2R8, donde R8 es CH3.

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R7a es seleccionado de OH, 25 NH2 y OCH3.

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 1 a 4 en donde R7b es seleccionado de OH, halógeno, NO2, NH2, C1–C6 alquilo, C1–C6 alcoxi, C1–C6 alquil–OH, NHSO2R9 y NHCOR8.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de acuerdo con la Fórmula (VIA) o (VIB) más abajo:

en donde R2, R4 R5, R6a, R8, R9 y R10 son como se definieron para la reivindicación 1; R7b es seleccionado de H, OH, halógeno, OCH3, CF3, OCF3, NO2, CH3, CH2–OH, y –NHSO2R8; y R7a es seleccionado de OH, OCH3, halógeno, NH2, –CH2–OH y –NHCOR8.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto es de acuerdo con la Fórmula (VIIA) 10 o (VIIB) más abajo:

en donde R2, R4, R5, R9 y R10 son como se definieron para la reivindicación 1; R7b es seleccionado de H, OH, halógeno, OCH3, CF3, OCF3, NO2 y CH3; y R7a es seleccionado de OH, OCH3, halógeno y NH2.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en donde R7b es seleccionado de H, OH, halógeno, OCH3, NO2 y CH3; y R7a es seleccionado de OH, OCH3, halógeno y NH2.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R7a es OH u OCH3. 25 10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 1 a 9, en donde R2, R4 y R5 son H o Me.

11. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en medicina.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en la prevención y/o tratamiento de una infección viral.