Compuestos de heteroarilo tricíclico útiles como inhibidores de quinasas.

Un compuesto que tiene la fórmula (I):

en la que:

Q es arilo o heteroarilo,

estando dicho arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 0 a 2 R6, 5 0 a 2 R7 y 0 a 1R8;

R1 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R2 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilosustituido, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino, hidroxilo, alcoxilo, alcoxilo sustituido, cicloalquilo,cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido , heteroarilo y heteroarilosustituido;

R3 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilosustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroariloy heteroarilo sustituido;

R6, R7 y R8 se seleccionan en cada aparición independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido,alquenilo, alquenilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, -OR9, - SR9, -S(≥O)R11, -S(≥O)2R11, -P(≥O)2R10,-S(≥O)2OR11, -P(≥O)2OR10, -NR9R10, -NR9S(≥O)2R11, NR9P(≥O)2R10, -S(≥O)2NR9R10, -P(≥O)2NR9R10,-C(≥O)OR9, -C(≥O)R9, -C(≥O)NR9R10, -OC(≥O)R9, -OC(≥O)NR9R10, -NR9C(≥O)OR10, -NR12C(≥O)NR9R10,-NR12S(≥O)2NR9R10, -NR12P(≥O)2NR9R10, -NR9C(≥O)R10, -NR9P(≥O)2R10, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;R9, R10 y R12 se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido,alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo, arilosustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o como alternativa, cuando R9 y R10 están unidos al mismo átomode nitrógeno, como en -NR9R10, se pueden tomar conjuntamente para formar un heterociclo, heteroarilo,heterociclo sustituido o heteroarilo sustituido;

R11 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilosustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;

y/o sales farmacéuticamente aceptable y/o isómeros del mismo.

Compuestos de heteroarilo tricíclico útiles como inhibidores de quinasas La presente invención se refiere a compuestos de heteroarilo tricíclico útiles para el tratamiento de afecciones asociadas con la quinasa p38. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto según la invención, que son útiles para el tratamiento de afecciones asociadas con la quinasa p38, y a procedimientos para inhibir la actividad de la quinasa p38 en un mamífero.

Hay un gran número de citocinas que participan en la respuesta inflamatoria, entre las que se incluyen IL-1, IL-6, IL8 y TNF-a. La sobreproducción de citocinas tales como IL-1 y TNF-a está implicada en una amplia variedad de enfermedades, entre las que se incluyen la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis reumatoide, la soriasis, la esclerosis múltiple, el choque endotóxico, la osteoporosis, la enfermedad de Alzheimer y la insuficiencia cardiaca congestiva, entre otras [Henr y et al., Drugs Fut., vol. 24 (1999) , p. 1345-54; Salituro et al., Curr. Med. Chem., vol. 6 (1999) , p. 807-823]. Las pruebas en pacientes humanos indican que los antagonistas proteicos de las citocinas son eficaces en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas tales como, por ejemplo, el anticuerpo monoclonal contra el TNF-a (Enbrel) [Rankin et al., Br. J. Rheumatol., vol. 34 (1995) , p. 334-42] y la proteína de fusión soluble del receptor del FNT-a-Fc (Etanercept) [Moreland et al., Ann. Intern. Med., vol. 130 (1999) , p. 478-86].

La biosíntesis del TNF-a se produce en muchos tipos de células como respuesta a un estímulo externo tal como, por ejemplo, un mitógeno, un organismo infeccioso o un traumatismo. Los mediadores importantes de la producción de TNF-a incluyen las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAP) , una familia de proteínas quinasas de Ser/Thr que activan sus sustratos mediante fosforilación. Las MAP quinasas se activan como respuesta a diversos estímulos generados por estrés que incluyen, pero sin limitación, citocinas proinflamatorias, endotoxinas, luz ultravioleta y choque osmótico.

Una MAP quinasa importante es la quinasa p38, también conocida como proteína de unión a fármacos antiinflamatorios inhibidora de citocinas (CSBP) o IK. La activación de p38 requiere la fosforilación dual realizada por MAP quinasas secuencia arriba (MKK3 y MKK6) en treonina y tirosina de un motivo Thr-Gly-Tyr característico de las isozimas p38. Existen cuatro isoformas conocidas de p38, es decir, p38-a, p38º, p38y y p380. Las isoformas a y º se expresan en células inflamatorias y son mediadores clave de la producción de TNF-a. La inhibición de las enzimas p38a y º en células produce una reducción de los niveles de expresión de TNF-a. Además, la administración de inhibidores de p38a y º en modelos animales de enfermedad inflamatoria ha establecido la eficacia de estos inhibidores en el tratamiento de esas enfermedades. La presente invención proporciona compuestos de pirrolotriazina tricíclica, útiles como inhibidores de quinasas, en particular, como inhibidores de la quinasa p38a y º.

El documento WO 2003/0909/2 revela pirrolo-triazinanilina como inhibidores de quinasas. El documento US 2003/0186982 revela pirrolo-triazina como inhibidores de quinasas.

La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I) :

en la que:

Q es arilo o heteroarilo, estando dicho arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 0 a 2 R6, 0 a 2 R7 y 0 a 1 R8;

R1 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R2 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino, hidroxilo, alcoxilo, alcoxilo sustituido, alquiltio, alquiltio sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;

R3 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;

R6, R7 y R8 se seleccionan en cada aparición independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido,

alquenilo, alquenilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, -OR9, -SR9, -S (=O) R11, -S (=O) 2R11,

-P (=O) 2R10, -S (=O) 2OR11, -P (=O) 2OR10, -NR9R10, -NR9S (=O) 2R11, -NR9P (=O) 2R10, -S (=O) 2NR9R10,

-P (=O) 2NR9R10, -C (=O) OR9, -C (=O) R9, -C (=O) NR9R10, -OC (=O) R9, -OC (=O) NR9R10,

-NR9C (=O) OR10, -NR12C (=O) NR9R10, -NR12S (=O) 2NR9R10, -NR12P (=O) 2NR9R10, -NR9C (=O) R10,

-NR9P (=O) 2R10, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo

sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R9, R10 y R12 se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido,

alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o como alternativa, cuando R9 y

R10 están unidos al mismo átomo de nitrógeno, como en -NR9R10, se pueden tomar conjuntamente para formar un heterociclo, heteroarilo, heterociclo sustituido o heteroarilo sustituido; R11 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo,

cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y

heteroarilo sustituido;

y/o sales farmacéuticamente aceptables, isómeros y/o profármacos de los mismos.

Según otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento de modulación de la quinasa p38 en un mamífero mediante la administración de un compuesto de fórmula (I) y/o al menos una sal, un isómero y/o un profármaco del mismo, a dicho mamífero. Según otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según la fórmula (I) , y/o al menos una sal, un isómero y/o un profármaco del mismo, en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Según otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento de tratamiento de un trastorno inflamatorio que comprende administrar a un paciente una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según la fórmula (I) , y/o al menos una sal, un isómero y/o un profármaco del mismo, en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Cuando, de aquí en adelante, se hace referencia a una selección de restos para las variables (por ejemplo, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, etc.) , como se enumeran en la presente memoria para los compuestos de fórmula (I) (por ejemplo, en el siguiente apartado de "realizaciones alternativas" y en los procedimientos de preparación) , se pretende hacer referencia a las selecciones para las correspondientes variables enumeradas inmediatamente delante.

La definición inicial proporcionada para una expresión o un término en la presente memoria se aplica a esa expresión o término en toda la presente memoria y en las reivindicaciones, individualmente o como parte de otra expresión, a menos que se indique lo contrario.

Los términos "alquilo" y "alc" se refieren a un radical (hidrocarburo) de alcano de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente, de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos "alquilo" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-metilpropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, dimetilpentilo, dietilpentilo, octilo, 2, 2, 4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. La expresión "alquilo C1-C4" se refiere a un radical (hidrocarburo) de alcano de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo e isobutilo. Un alquilo inferior es una "alquilo C1-C4". Cuando se usan alquilo, alquilo inferior o alquilo C1-C4 como sufijo detrás de otro grupo nombrado, tal como hidroxialquilo, hidroxi (alquilo inferior) o hidroxi (alquilo C1-C4) , se pretende hacer referencia a un alquilo, alquilo inferior o alquilo C1-C4 que tiene unido uno, dos o tres del/de los otro/s grupo/s específicamente nombrado/s en cualquier punto de unión bien de la cadena lineal o ramificada del alquilo. Como ejemplo adicional, arilalquilo incluye grupos tales como bencilo, feniletilo o bifenilo. Cuando se usa el término "sustituido" con dichos grupos, como en "arilalquilo sustituido" o "alcoxialquilo sustituido", debe entenderse que bien el radical alquilo, el otro resto... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I) :

en la que:

Q es arilo o heteroarilo, estando dicho arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 0 a 2 R6, 0 a 2 R7 y 0 a 1 R8; R1 es hidrógeno o alquilo C1-4; R2 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino, hidroxilo, alcoxilo, alcoxilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido , heteroarilo y heteroarilo sustituido; R3 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R6, R7 y R8 se seleccionan en cada aparición independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, -OR9, - SR9, -S (=O) R11, -S (=O) 2R11, -P (=O) 2R10, -S (=O) 2OR11, -P (=O) 2OR10, -NR9R10, -NR9S (=O) 2R11, NR9P (=O) 2R10, -S (=O) 2NR9R10, -P (=O) 2NR9R10, -C (=O) OR9, -C (=O) R9, -C (=O) NR9R10, -OC (=O) R9, -OC (=O) NR9R10, -NR9C (=O) OR10, -NR12C (=O) NR9R10, -NR12S (=O) 2NR9R10, -NR12P (=O) 2NR9R10, -NR9C (=O) R10, -NR9P (=O) 2R10, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; R9, R10 y R12 se seleccionan independientemente en cada aparición entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o como alternativa, cuando R9 y R10 están unidos al mismo átomo de nitrógeno, como en -NR9R10, se pueden tomar conjuntamente para formar un heterociclo, heteroarilo, heterociclo sustituido o heteroarilo sustituido; R11 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;

y/o sales farmacéuticamente aceptable y/o isómeros del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Q se selecciona entre fenilo, naftilo, piridilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, en el que cada Q está opcionalmente sustituido con 0 a 1 R6 y 0 a 2 R7; y/o sales farmacéuticamente aceptable y/o isómeros del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Q es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con 0 a 1 R6 y 0 a 2 R7; y/o sales farmacéuticamente aceptable y/o isómeros del mismo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

y/o sales farmacéuticamente aceptables y/o isómeros del mismo.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R6 es metilo o halógeno; R7 es –C (O) NHR10; y R10 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, isoxazolilo y/o pirazolilo, en el que dicho isoxazolilo y/o pirazolilo están opcionalmente sustituidos con alquilo inferior; y/o sales farmacéuticamente aceptables y/o isómeros del mismo.

6. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que

R2 es alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, amino, ciano, halógeno o trifluorometilo; y R4 es hidrógeno; y/o sales farmacéuticamente aceptables y/o isómeros del mismo.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Q es

en la que n es 0 ó 1; y/o sales farmacéuticamente aceptables y/o isómeros del mismo.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que

R6 y R8 se seleccionan independientemente entre alquilo inferior, halógeno, ciano, trifluorometilo, alcoxilo inferior y/o trifluorometoxilo; R7 es -C (O) NHR10; R10 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido; y/o sales farmacéuticamente aceptables y/o isómeros del mismo.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona entre alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno a dos de entre alcoxilo inferior, fenilo, piridilo o morfolinilo, en el que dichos grupos cíclicos, a su vez, están opcionalmente sustituidos con uno a dos de entre alquilo inferior, alcoxilo inferior, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo y/o halógeno; y/o sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o isómeros del mismo.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que

R1 es hidrógeno; R2 es alquilo C1-4; R3 es alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con uno a dos de entre halógeno, amino, trifluorometilo, trifluorometoxilo, hidroxilo, alcoxilo C1-6, ciano, fenilo y/o piridilo, estando dicho fenilo y/o piridilo, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno a dos de entre alquilo inferior, halógeno, ciano, trifluorometilo y/o alcoxilo inferior; R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo o halógeno; R7 es –C (O) NHR10; y R10 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y/o heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido con alquilo inferior; y/o sales farmacéuticamente aceptables y/o isómeros del mismo.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que

R1 es hidrógeno; y R4 y R5 son hidrógeno; y/o sales farmacéuticamente aceptables y/o isómeros del mismo.

12. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula:

y/o sales farmacéuticamente aceptables y/o isómeros del mismo.

13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que R2 es alquilo C1-4; R3 es alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con uno a dos de entre halógeno, amino, trifluorometilo, trifluorometoxilo, hidroxilo, alcoxilo C1-6, ciano, fenilo y/o piridilo, estando dicho fenilo y/o piridilo, a su vez,

opcionalmente sustituido con uno a dos de entre alquilo inferior, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo y/o alcoxilo inferior; R6 es metilo o halógeno; R10 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior; y/o sales farmacéuticamente aceptables y/o isómeros del mismo.

14. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que R10 es alquilo C1-6 o ciclopropilo.

15. Un compuesto que tiene la fórmula D o E:

útil como un compuesto intermedio para preparar los compuestos según la reivindicación 1, en el que cada uno de R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1.

16. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

17. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según la reivindicación 12 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

18. Uso de al menos un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable 20 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno inflamatorio.

19. El uso de la reivindicación 18 en el que el trastorno inflamatorio se selecciona entre síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, diabetes, rechazo a transplante de órganos sólidos, aterosclerosis y artritis seleccionada entre artritis reumatoide, artritis soriática, artritis traumática, artritis por rubeola, artritis gotosa y osteoartritis.