Compuestos de benzoimidazol y sus utilizaciones.

Compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de fórmula Icorresponde a:**Fórmula**

Compuestos de benzoimidazol y sus utilizaciones

REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD DE PATENTE RELACIONADA

La presente patente reivindica el beneficio de prioridad a la solicitud de patente provisional de Estados Unidos No. 61/262.263 (presentada el 18 de noviembre de 2009) .

SECTOR DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere, en general, a compuestos de benzoimidazol sustituidos, particularmente 2- ( (2- (2, 6difluoro-4- (metilcarbamoil) fenil) -5-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) metil) morfolin-4-carboxilato de metilo y sus sales. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y kits que comprenden dicho compuesto,

utilizaciones de dicho compuesto (incluyendo, por ejemplo, métodos de tratamiento y preparaciones de medicamentos) , procesos para preparar dicho compuesto e intermedios utilizados en dichos procesos.

ANTECEDENTES

Los purinorreceptores P2X son una familia de canales iónicos que son activados por adenosín trifosfato (ATP) extracelular. Los purinorreceptores han estado implicados en diversas funciones biológicas, especialmente aquellas relacionadas con la sensibilidad al dolor. La subunidad del receptor P2X3 es un miembro de esta familia. Fue clonado originalmente de ganglios de la raíz dorsal de rata. Chen y otros, Nature, vol. 377, págs. 428-431 (1995) . Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos de P2X3, tanto de rata como de ser humano, son conocidas actualmente. Lewis, y otros, Nature, vol. 377, págs. 432-435 (1995) ; y Garcia-Guzman, y otros, Brain Res. Mol. Brain Res., vol. 47, págs. 59-66 (1997) .

P2X3 está supuestamente implicado en rutas aferentes que controlan los reflejos de volumen de la vejiga urinaria. Por consiguiente, la inhibición de P2X3 puede tener potencial terapéutico para tratar trastornos de almacenamiento y

vaciado de orina, tales como vejiga hiperactiva. Cockayne, y otros, Nature, vol. 407, págs. 1011-1015 (2000) .

P2X3 también se expresa de forma selectiva en neuronas sensoriales de pequeño diámetro nociceptivas (es decir, neuronas que son estimuladas por el dolor o una lesión) , lo que es consecuente con un papel en la sensibilidad al dolor. Y se ha descrito que el bloqueo de los receptores P2X3 es analgésico en modelos animales de dolor

inflamatorio y neuropático crónico. Jarvis, y otros, PNAS, 99, 17179-17184 (2002) . Se cree, por lo tanto, que un método para reducir el nivel o actividad de P2X3 sería útil para modular la sensación de dolor en un sujeto que padece dolor.

También se han descrito diversos trastornos más como tratables utilizando compuestos que tienen actividad de 40 P2X3. Véase, por ejemplo, el documento WO2008/136756.

P2X3 también es capaz de formar heterodímeros P2X2/3 con P2X2, que es otro miembro de la familia de canales iónicos purinérgicos regulados por ligando P2X. P2X2/3 está altamente expresado en los terminales (centrales y periféricos) de neuronas sensoriales. Chen, y otros, Nature, vol. 377, págs. 428-431 (1995) . Los resultados de 45 estudios recientes también sugieren que P2X2/3 se expresa de forma predominante (respecto a P2X3) en neuronas sensoriales relacionadas con la vejiga y es probable que desempeñe un papel en la detección del llenado de la vejiga urinaria y la nocicepción. Zhong, y otros, Neuroscience, vol. 120, págs. 667-675 (2003) .

En vista de lo anterior, existe una necesidad de nuevos ligandos del receptor P2X3 y/o P2X2/3, particularmente 50 antagonistas, que pueden ser útiles y seguros para tratar diversos trastornos relacionados con P2X3 y/o P2X2/3.

CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN

La presente invención comprende, inter alia, compuestos de benzoimidazol; compuestos de benzoimidazol para su 55 utilización para tratar diversos trastornos y como herramientas farmacológicas; utilización de los compuestos de benzoimidazol para preparar medicamentos; composiciones que comprenden los compuestos de benzoimidazol (por ejemplo, composiciones farmacéuticas) ; métodos para fabricar los compuestos de benzoimidazol; e intermedios utilizados en dichos métodos de fabricación.

En resumen, la presente invención se refiere, en parte, al compuesto de fórmula I o una sal del mismo. La fórmula I corresponde a:

La presente invención también se refiere, en parte, a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En general, dicha composición comprende adicionalmente un ingrediente inerte farmacéuticamente aceptable (los ingredientes inertes se identifican a veces colectivamente en la presente patente como “vehículos, diluyentes o excipientes”) . La composición puede comprender, además, uno o más ingredientes diferentes. Por ejemplo, la composición puede comprender, además, uno o más vehículos, diluyentes y/o excipientes adicionales. La composición también (o como alternativa) puede comprender uno o más ingredientes activos adicionales. Por ejemplo, dicha composición puede comprender más de una sal del compuesto de fórmula I. La composición también puede, por ejemplo, como alternativa o adicionalmente comprender uno o más ingredientes activos diferentes del compuesto de fórmula I o una sal del mismo.

La presente invención también se refiere, en parte, a un kit que comprende el compuesto de fórmula I o una sal del mismo.

La presente invención también se refiere, en parte, al compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización como un medicamento.

La presente invención también se refiere, en parte, a la utilización del compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar una composición farmacéutica (o “medicamento”) . En general, dicha composición comprende adicionalmente un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición puede comprender, además, uno o más ingredientes diferentes. Por ejemplo, la composición puede comprender, además, uno o más vehículos, diluyentes y/o excipientes adicionales. La composición también (o como alternativa) puede comprender uno o más ingredientes activos adicionales. Por ejemplo, dicha composición puede comprender más de una sal del compuesto de fórmula I. La composición también puede, por ejemplo, como alternativa o adicionalmente comprender uno o más ingredientes activos diferentes del compuesto de fórmula I o una sal del mismo.

En algunas realizaciones, el medicamento es útil para tratar una afección asociada con actividad (particularmente actividad excesiva) de P2X3 en un animal (por ejemplo, un ser humano) .

En algunas realizaciones, el medicamento es útil para tratar una afección asociada con actividad (particularmente actividad excesiva) de P2X2/3 en un animal (por ejemplo, un ser humano) .

En algunas realizaciones, el medicamento es útil para tratar dolor en un animal (por ejemplo, un ser humano) .

En algunas realizaciones, el medicamento es útil para tratar un trastorno del tracto urinario en un animal (por ejemplo, un ser humano) .

La presente invención también se refiere, en parte, a métodos para tratar un trastorno en un animal (por ejemplo, un ser humano) que necesita dicho tratamiento. Estos métodos comprenden administrar al animal el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Dichos métodos abarcan la administración del compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo solo. También abarcan administrar además otros ingredientes. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administrará habitualmente como parte de una composición farmacéutica que también comprende uno o más vehículos, diluyentes o excipientes. El compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también puede administrarse con uno o más ingredientes activos adicionales. Por ejemplo, puede administrarse más de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I. Como alternativa o adicionalmente, pueden administrarse uno o más ingredientes activos diferentes del compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el trastorno comprende un trastorno asociado con actividad (particularmente actividad excesiva) de P2X3.

En algunas realizaciones, el trastorno comprende un trastorno asociado con actividad (particularmente actividad excesiva) de P2X2/3.

En algunas realizaciones el trastorno comprende dolor. 5 En algunas realizaciones, el trastorno comprende un trastorno del tracto urinario.

En general, cuando el compuesto de fórmula I o una sal del mismo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de fórmula I

corresponde a:

2. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en el que el compuesto corresponde a la fórmula II:

3. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en el que el compuesto corresponde a la fórmula III:

4. Composición farmacéutica, en la que la composición comprende: un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo, diluyente o excipiente.

5. Kit, en el que el kit comprende: un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; y un aparato para administrar el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable a un paciente animal; instrucciones para administrar el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable a un paciente animal; un vehículo, diluyente o excipiente; o un ingrediente farmacéuticamente activo diferente del compuesto o sal

farmacéuticamente aceptable.

6. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización como medicamento.

7. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización en el tratamiento de una afección asociada con la actividad de P2X3 en un animal.

8. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo 5 para su utilización en el tratamiento de una afección asociada con la actividad de P2X2/3 en un animal.

9. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización en el tratamiento del dolor en un animal.

10. Compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización en el tratamiento de un trastorno del tracto urinario en un animal.

11. Compuesto para su utilización, según una cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en el que el animal es un ser

humano. 15