Compuestos de azaazuleno.

compuesto de azaazuleno de fórmula I:**Fórmula**

en donde

uno de

es un enlace sencillo y el otro

es un enlace doble;

cada uno de A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, y A8, independientemente, es carbono o nitrógeno;

A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, y A8 junto con el nitrógeno unidos a A1 y A8 forman un heterociclo 6,5-fusionado que tieneelectrones pi;R1 es O, OH, S, SR, NRR', o NR;

cada uno de R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, y R13, independientemente, es nulo, H, halo, alquilo C1-C10,alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C20, cicloalquenilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20,

heterocicloalquenilo C1-C20,

arilo C3-C20, heteroarilo C1-C20, NO2, NO, N3, SCN, CN, OCN, OR, OC(O)R, OC(S)R, OC(S)OR, OC (O)SR, OC(S)SR, OC(O)NRR', OC(S)NRR"; ONRR', OS(O)R, OS(O)2R, SR, SC (O)R, SC(S)R, SC(S)OR, SC(O)SR, SC(S)SR, SC(O)NRR', SC(S)N'RR', S(O)R, S(O)2R, S(O)NRR', S(O)2NRR', S(O)OR, S(O)2OR, NCO, NCS, NRR', N (R)-C(O)R', N(R)-C(O)OR', N(R)-C(S)R', N(R)-C(S)OR', N(C(O)R)-C(O)R', N(R)-S (O)R', N(R)-S(O)OR', N(R)-S (O)2R',N(R)-S(O)2OR', N(R)-OR', N(OR)-C(O)R', N (OR)-C(O)OR', N(OR)-C(S)R', N(OR)-C(S)OR', N(OR)-C(S) SR',N(OR)-S(O)R', N(OR)-S(O)OR', N(OR)-S(O)2R', N(OR)-S(O)2OR', C(O)R, C(O)OR, C(O)NRR', C(O)SR, C (S)R,C(S)OR, C(S)NRR', C(S)SR, C(NR)-R', C(NR)-OR', C(NR)-NR'R", C(NR)-SR', C(NOR)-R', C(NOR)-OR', C (NOR)-NR'R", o C(NOR)-SR'; o R2 y R3, R3 y R4, R4 y R5, R5 y R6, R6 y R7, R8 y R9, R9 y R10, R10 y R11, R11 y R12, o R12 y R13junto con los átomos a los cuales

se unen, son cicloalquilo C3-C20, cicloalquenilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, heterocicloalquenilo C1-C20, arilo C3-C20, o heteroarilo C1-C20;

Compuestos de azaazuleno Antecedentes de la invención Campo de la Invención La invención se refiere a una medicina, y en particular a los compuestos de azaazuleno que modulan la actividad de las proteínas quinasas (PKs) y/o tratan el cáncer.

Descripción de la Técnica Relacionada Las proteínas quinasas (PKs) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos específicos de tirosina, serina, o treonina en proteínas celulares. Las PKs median la transducción de la señal celular en la función celular de regulación tales como proliferación, diferenciación, crecimiento, ciclo celular, metabolismo celular, supervivencia celular, apoptosis celular, reparación del daño del ADN, motilidad celular, y respuesta al microambiente. La actividad de PKs desregulada es una causa frecuente de enfermedades tales como angiogénesis, cáncer, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, aterosclerosis, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias y/o enfermedad parasitaria.

Las PKs se pueden dividir en dos clases: las proteínas tirosina quinasas (PTKs) y las serina/treonina quinasas (STKs) . Las PTKs, que catalizan la transferencia de la gamma-fosfato de ATP a residuos de tirosina en sustratos de proteína es una de las modificaciones covalentes claves que ocurre en organismos multi-celulares como un resultado de comunicación intercelular durante la embriogénesis y el mantenimiento de tejidos adultos. La fosforilación de residuos de tirosina modula la actividad enzimática de PTKs y la captación de proteínas de señalización en dirección 3’. Dos clases de PTKs están presentes en las células: las PTKs del receptor transmembrana y las PTKs no-receptor. Las PTKs son componentes críticos de rutas de señalización celular, su actividad catalítica se regula rigurosamente. La activación no regulada de estas enzimas, a través de mecanismos tales como mutaciones puntuales o la sobre-expresión, pueden dar lugar a diversas formas de cáncer, así como condiciones proliferativas benignas. La importancia de las PTKs en la salud y la enfermedad además es resaltada por la existencia de aberraciones en la señalización de PTK que ocurre en las enfermedades inflamatorias y la diabetes. Los receptores del factor de crecimiento con la actividad de PTK se conocen como receptores tirosina quinasas ("RTKs") . Comprenden una gran familia de receptores transmembrana con diversa actividad biológica. Los dominios de la quinasa intracelular de RTKs se pueden dividir en dos clases: aquellos que contienen un tramo de aminoácidos que separan el dominio quinasa y aquellos en los cuales el dominio quinasa es continuo. La activación de la quinasa se logra mediante el enlace del ligando con el dominio extracelular, que induce la dimerización u oligomerización de los receptores. Los receptores activados de esta manera son capaces de autofosforilar los residuos de tirosina fuera del dominio catalítico a través de la fosforilación cruzada. Los resultados de esta autofosforilación son la estabilización de la conformación del receptor activo y la creación de los sitios de acoplamiento de la fosfotirosina de las proteínas que transducen las señales dentro de la célula. Las proteínas de señalización que se unen con el dominio intracelular de los receptores tirosina quinasas de una manera dependiente de la fosfotirosina incluyen RasGAP, PI3-quinasa, fosfolipasa C fosfotirosina fosfatasa SHP y proteínas adaptadoras tales como Shc, Grb2 y Crk.

El EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico, pertenece a una familia de los receptores tirosina quinasas en mamíferos que se compone de cuatro miembros: EGFR (ErB1) , ErB2, ErB3, y ErB4. EGFR es una glicoproteína transmembrana de 1186 residuos de aminoácidos. Esta consiste de un dominio de enlace del ligando extracelular, un dominio quinasa de tirosina intracelular, y una región terminal COOH que contiene sitos de autofosforilación. El enlace de ligandos específicos, tales como EGF, factor de crecimiento transformante beta, betacelulina, EGF enlace de heparina, epirregulina, o anfiregulina, resulta en la fosforilación de residuos múltiples de tirosina en la cola del terminal COOH, activación de la ruta de señalización celular que regula los procesos celulares fundamentales tales como proliferación, migración, diferenciación y supervivencia. EGFR se sobre expresa en muchos tipos de células tumorales, tales como vejiga, pulmón, gástrico, pecho, cerebro, cabeza & cuello, cuello del útero, ovarios, endometrio, etc., la actividad de EGFR anormalmente alta puede ser característica de cánceres de pulmón de célula no-pequeña, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de la vejiga, cáncer de próstata, cáncer de glándulas salivares, cáncer de páncreas, cáncer de endometrio, cáncer colorectal, cáncer de riñón, cáncer de cabeza y cuello, y glioblastoma multiforme. Un inhibidor de la tirosina quinasa dirigido a EGFR se puede utilizar para el tratamiento de cánceres que tienen actividad anormalmente alta de la quinasa del EGFR y enfermedades del trastorno del quinasa del EFGR.

Uno de la subfamilia RTK se conoce como grupo del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas ("PDGFR") , que incluye PDGFR.alfa., PDGFR.beta., CSFIR, c-KIT y c-fms. Estos receptores consisten de dominios extracelulares glicosilados compuestos por números variables de bucles similares a la inmunoglobulina y un dominio intracelular en donde el dominio tirosina quinasa se interrumpe por secuencias de aminoácidos no relacionados. Las señales de PDGFR inducen la expresión de señales pro-angiogénicas (incluyendo VEGF) en células endoteliales, estimulando aún más la angiogénesis tumoral. La ruta de señalización de PDGFR puede jugar un papel importante en la proliferación celular, migración celular, y angiogénesis, y puede mediar en la alta presión del fluido intersticial de los tumores.

Otro grupo que, debido a su similitud con la subfamilia de PDGFR, algunas veces se incorpora en el último grupo es la subfamila del receptor de la quinasa de hígado fetal (“flk”) . Se cree que este grupo se compone del receptor del dominio de inserto quinasa-quinasa de hígado fetal-1 (KDR/FLK-1, VEGF-R2) . flk-1R, flk-4 y tirosina quinasa 1, tipo fms (flt-1) . La actividad de PDGFR anormalmente alta, puede ser característica de tumor de estroma gastrointestinal, cáncer de pulmón de célula pequeña, glioblastoma multiforme, y cáncer de próstata. Un inhibidor de la tirosina quinasa dirigido a PDGFR se puede utilizar para el tratamiento de cánceres que tienen actividad de quinasa de PDGFR anormalmente alta y enfermedades de trastorno de quinasa de PDGFR.

FLT-3 (tirosina quinasa tipo FMS 3) es una RTK clase III relacionada estructuralmente con PDGFR, y el factor estimulante de colonias 1 (CSF1) . Estas RTK contienen cinco dominios tipo inmunoglobulina en la región extracelular y un dominio quinasa de tirosina intracelular dividido en dos por una inserción hidrofílica específica (inserto quinasa) . La expresión de FLT-3 se describió en las células CD34 positivas de la médula ósea, correspondientes a células progenitoras multipotenciales, mieloides y B-linfoides, y en las células monocíticas. La expresión de FLT3 se restringe a las células del hígado fetal que expresan niveles altos de la función del receptor FLT3 de CD34 se puede definir por la actividad de su ligando (FL) . FL es un factor que actúa temprano y soporta la supervivencia, proliferación y diferenciación de células madre hematopoyéticas primitivas. El enlace del ligando con FLT3 promueve la dimerización del receptor y posterior señalización a través de la fosforilación de múltiples proteínas citoplasmáticas, incluyendo SHC, SHP-2, SHIP, Cb1, Cb1-b, Gab1 y Gab2, así como la activación de varias rutas de señalización en dirección 3’, tales como las cascadas Ras/Raf/MAPK y PI3 quinasa. Las duplicaciones en tándem internas (ITD) y/o inserciones y, rara vez, deleciones en el gen FLT3 se implican en el 2025% de todas las leucemias mieloides agudas (AML) . La secuencia duplicada pertenece al exón 11 pero algunas veces involucra al intrón 11 y en exón 12. La nomenclatura utilizada más frecuentemente es FLT3-ITD. Debido a la estructura molecular muy heterogénea el término FLT3-LM (mutación de la longitud) parece ser más adecuado. También se describe que se involucra en el 5-10% de síndromes mielodisplásicos (MDS) anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB 1 y RAEB 2) y casos raros con leucemia linfoblástica aguda (ALL) . Un inhibidor de la tirosina quinasa dirigido a FLT-3 se puede utilizar para el tratamiento de cánceres que tienen actividad quinasa FLT3anormalmente alta y enfermedades del trastorno de FLT3 quinasa.

C-KIT, SCFR... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de azaazuleno de fórmula I:

en donde uno de es un enlace sencillo y el otro es un enlace doble;

cada uno de A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, y A8, independientemente, es carbono o nitrógeno;

A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, y A8 junto con el nitrógeno unidos a A1 y A8 forman un heterociclo 6, 5-fusionado que tiene 10 electrones pi;

R1 es O, OH, S, SR, NRR’, o NR;

cada uno de R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, y R13, independientemente, es nulo, H, halo, alquilo C1-C10,

alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C20, cicloalquenilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, heterocicloalquenilo C1-C20,

arilo C3-C20, heteroarilo C1-C20, NO2, NO, N3, SCN, CN, OCN, OR, OC (O) R, OC (S) R, OC (S) OR, OC (O) SR, OC (S) SR, OC (O) NRR’, OC (S) NRR"; ONRR’, OS (O) R, OS (O) 2R, SR, SC (O) R, SC (S) R, SC (S) OR, SC (O) SR, SC (S) SR, SC (O) NRR’, SC (S) N’RR’, S (O) R, S (O) 2R, S (O) NRR’, S (O) 2NRR’, S (O) OR, S (O) 2OR, NCO, NCS, NRR’, N (R) -C 20 (O) R’, N (R) -C (O) OR’, N (R) -C (S) R’, N (R) -C (S) OR’, N (C (O) R) -C (O) R’, N (R) -S (O) R’, N (R) -S (O) OR’, N (R) -S (O) 2R’, N (R) -S (O) 2OR’, N (R) -OR’, N (OR) -C (O) R’, N (OR) -C (O) OR’, N (OR) -C (S) R’, N (OR) -C (S) OR’, N (OR) -C (S) SR’, N (OR) -S (O) R’, N (OR) -S (O) OR’, N (OR) -S (O) 2R’, N (OR) -S (O) 2OR’, C (O) R, C (O) OR, C (O) NRR’, C (O) SR, C (S) R, C (S) OR, C (S) NRR’, C (S) SR, C (NR) -R’, C (NR) -OR’, C (NR) -NR’R", C (NR) -SR’, C (NOR) -R’, C (NOR) -OR’, C (NOR) NR’R", o C (NOR) -SR’; o R2 y R3, R3 y R4, R4 y R5, R5 y R6, R6 y R7, R8 y R9, R9 y R10, R10 y R11, R11 y R12, o R12 y R13

junto con los átomos a los cuales se unen, son cicloalquilo C3-C20, cicloalquenilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, heterocicloalquenilo C1-C20, arilo C3-C20, o heteroarilo C1-C20;

en donde cada uno de R, R’, y R", independientemente es H, halo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C20, cicloalquenilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, heterocicloalquenilo C3-C20, arilo C3-C20, o heteroarilo C1-C20; o R y R’, R y R" o R’ y R" junto con los átomos a los cuales se unen, son heterocicloalquilo C1-C20

o heterocicloalquenilo C1-C20, y cuando cada uno de A1, A3, A4, A5, A6, A7, y A8 es carbono, A2 es nitrógeno,

es C-N, y

es C=O, al menos un R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, y R12 no es H, o cuando cada uno de A1, A3, A4, A5, A6, A7, y A8 es carbono, A2 es nitrógeno,

es C=N, y

es C-NH2, R2 es nulo, al menos un R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, y R12 no es H.

2. El compuesto de azaazuleno como se reivindica en la reivindicación 1, en donde A2 es nitrógeno 3. El compuesto de azaazuleno como se reivindica en la reivindicación 1, en donde A1, A3, A4, A5, A6, A7, y A8 son 15 carbono.

4. El compuesto de azaazuleno como se reivindica en la reivindicación 1, en donde cada uno de R8, R9, R10, R11, y R12, independientemente, es piperazina-1-il sustituido.

5. El compuesto de azaazuleno como se reivindica en la reivindicación 1, en donde cada uno de R8, R9, R10, R11, y R12, independientemente, es homopiperazina-1-il sustituido.

6. El compuesto de azaazuleno como se reivindica en la reivindicación 1, en donde cada uno de R8, R9, R10, R11, y R12, independientemente, es piperidina-1-il sustituido.

7. El compuesto de azaazuleno como se reivindica en la reivindicación 1, en donde cada uno de R8, R9, R10, R11, y R12, independientemente, es pirrolidina-1-il sustituido.

8. El compuesto de azaazuleno como se reivindica en la reivindicación 1, en donde cada uno de R8, R9, R10, R11, y 25 R12, independientemente, es ureido sustituido.

9. El compuesto de azaazuleno como se reivindica en la reivindicación 1, en donde C N es C-N.

10. El compuesto de azaazuleno como se reivindica en la reivindicación 1, en donde C R1 es C= R1.

11. El compuesto de azaazuleno como se reivindica en la reivindicación 10, en donde C=R1 es C= O.

12. El compuesto de azaazuleno como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el compuesto de azaazuleno es 30 uno seleccionado de los compuestos representados en la Tabla A:

13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de 5 azaazuleno de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

14. (Modificado) La composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 13, para utilizar en el tratamiento de una enfermedad.

15. (Modificado) La composición farmacéutica para utilizar como se reivindica en la reivindicación 14, en donde la enfermedad es un trastorno proliferativo celular.

16. (Modificado) La composición farmacéutica para utilizar como se reivindica en la reivindicación 14, en donde la enfermedad comprende un cáncer de vejiga, un cáncer de mama, un cáncer de colon, un cáncer de riñón, un cáncer de hígado, un cáncer de pulmón, un cáncer de cabeza y cuello, un cáncer de vesícula biliar, un cáncer de ovarios, un cáncer de páncreas, un cáncer de estómago, un cáncer cervical, un cáncer de tiroides, un cáncer de próstata, un cáncer de piel, leucemia, linfoma, tumor de origen mesemquimoso, tumor del sistema nervioso central o periférico,

melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, cáncer folicular de tiroides, o sarcoma de kaposi.

17. (Modificado) La composición farmacéutica para utilizar como se reivindica en la reivindicación 14, en donde la composición se utiliza en el tratamiento de una enfermedad en un mamífero.

18. (Modificado) La composición farmacéutica para utilizar como se reivindica en la reivindicación 14, en donde la composición se utiliza en el tratamiento de una enfermedad en un ser humano.