Compuestos de acrilamida y utilización de los mismos.

Compuesto, que es un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo:

**Fórmula**

en la que: **Fórmula**

R1 y R2 son cada uno independientemente H, ciano, o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi, alcoxicarbonilo, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, ariloxi o heterocicliloxi opcionalmente sustituidos, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo opcionalmente sustituido;

R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, o alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido;

W es -C(R5)(R6)- u -O-, en la que R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo o alquilcarbamoílo;

Y es -S(O)2;

Z es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heterociclilo; cada uno opcionalmente sustituido;

R es alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo o alquilcarbamoílo;

m es 0 ó 1;

n es 1 ó 2; y

p es 0, 1 ó 2;

con la condición de que están excluidos los siguientes compuestos:

compuestos en los que Q es (B) y R2 es heterociclilo que contiene N sustituido por fluoronaftilmetilo.

Compuestos de acrilamida y utilización de los mismos Sector técnico La presente invención se refiere al sector de la química medicinal. La presente invención se refiere a compuestos de acrilamida y la utilización de estos compuestos como bloqueadores de los canales de calcio (Ca2+) .

Antecedentes de la técnica Los iones de calcio juegan un papel fundamental en la regulación de muchos procesos celulares. Por lo tanto, es esencial que sus niveles intracelulares sean mantenidos bajo control estricto, pero dinámico (NPL1) . Los canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC) sirven como uno de los mecanismos importantes para una rápida entrada de calcio en la célula. Los canales de calcio son proteínas hetero-oligoméricas que consisten en una subunidad formadora de poros (α1) , que es capaz de formar canales funcionales por sí misma en sistemas de expresión heterólogos, y un conjunto de subunidades auxiliares o reguladoras. Los canales de calcio se han clasificado en función de sus propiedades farmacológicas y/o electrofisiológicas. La clasificación de los canales de calcio dependientes de voltaje los divide en tres grupos: (i) canales activados por alto voltaje (HVA) , que incluyen los tipos L, N, P y Q; (ii) canales de tipo R activados por voltaje intermedio (IVA) ; y iii) canales de tipo T activados por voltaje bajo (LVA) (NPL1) . Los canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC) también se conocen como canales de calcio dependientes de voltaje (VDCC) o canales de calcio sensibles al voltaje (VSCC) . Los canales de calcio sensibles al voltaje (VSCC) regulan la concentración de calcio intracelular, que afecta a diversas funciones neuronales importantes tales como excitabilidad celular, liberación de neurotransmisores, secreción de hormonas, metabolismo intracelular, actividad neurosecretora y expresión génica (NPL2) . Los canales de tipo N se encuentran principalmente en las neuronas centrales y periféricas, que se localizan principalmente en los terminales nerviosos presinápticos. Estos canales regulan el flujo de calcio requerido para la liberación provocada por despolarización de un transmisor a partir de terminaciones sinápticas. La transmisión de señales de dolor desde la periferia hacia el sistema nervioso central (SNC) está mediada por canales de calcio de tipo N ubicados en la médula espinal (NPL3) .

Los seis tipos de canales de calcio (es decir, L, N, P, Q, R y T) se expresan en todo el sistema nervioso (NPL4) . Existen canales de calcio sensibles al voltaje del tipo N en las láminas superficiales del asta dorsal y se cree que modulan el procesamiento nociceptivo por un mecanismo central. El bloqueo del canal de calcio de tipo N en el asta dorsal superficial modula la excitabilidad de la membrana e inhibe la liberación de neurotransmisores, lo que resulta en el alivio del dolor. Wallace (NPL4) sugiere que sobre la base de modelos animales, los antagonistas de los canales de calcio de tipo N tienen una mayor potencia analgésica que los antagonistas de los canales de sodio.

Los bloqueadores de los canales de calcio de tipo N tienen utilidad para neuroprotección y analgesia. El Ziconotide, que es un bloqueador de los canales de calcio de tipo N selectivo, se ha encontrado que tiene actividad analgésica en modelos animales y actividad neuroprotectora en modelos de isquemia focal y global (NPL3) . Se incluyen entre los ejemplos de bloqueadores de los canales de calcio conocidos flunarizina, fluspirileno, cilnipida, PD 157767, SB201823, SB-206284, NNC09-0026 y PD 151307 (NPL2) .

El bloqueo de los canales de tipo N puede prevenir y/o atenuar el dolor subjetivo, así como la hiperalgesia primaria y/o secundaria y la alodinia en una variedad de afecciones experimentales y clínicas (NPL5) . Los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo N (VGCC) juegan un papel importante en la liberación de mediadores sinápticos tales como glutamato, acetilcolina, dopamina, norepinefrina, ácido gamma-aminobutírico (GABA) y el péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) .

La inhibición de los canales de calcio de tipo L dependientes de voltaje ha demostrado ser beneficiosa para la neuroprotección (NPL3) . Sin embargo, la inhibición de los canales de calcio de tipo L cardíacos puede llevar a la hipotensión. Se cree que una disminución rápida y profunda de la presión arterial tiende a contrarrestar los efectos neuroprotectores de los bloqueadores de los canales de calcio de tipo L. Existe la necesidad de antagonistas que sean selectivos para los canales de calcio de tipo N más que de los canales de calcio de tipo L para evitar potenciales efectos hipotensores.

Compuestos similares a los de la presente invención se describen en los siguientes documentos, pero las estructuras de estos compuestos son diferentes a los compuestos de la presente invención:

PTL1, PTL2, PTL3, PTL4, PTL5, PTL6, PTL7, PTL8, PTL9, PTL1O, NPL6, NPL7, NPL8, NPL9, NPL10, PTL11, NPL11, NPL12, PTL12, PTL13, PTL14, PTL15, PTL16, PTL17, PTL18, PTL19, PTL20, PTL21, PTL22, PTL23, PTL 24, PTL 25, PTL 26, PTL 27, PTL 28 y PTL 29.

Lista de referencias Documentos de patente {PTL1} WO 2007/071035 A1 {PTL2} WO 2006/024160 A1 {PTL3} WO 2007/125398 A2 {PTL4} WO 2007/002361 A2 {PTL5} WO 2002/100833 A1 {PTL18} WO 2007/110449A1 {PTL19} WO 2007/118854 A1 {PTL20} WO 2008/008398 A2 {PTL21} WO 2008/150447 A1 {PTL22} WO 2008/150470 A1 {PTL23} WO 2009/151152 A1 {PTL24} US 6.136.839 A {PTL25} WO 2008/092844 A1 {PTL26} EP 0 934 928 A1 {PTL27} EP 0 330 467 A1 {PTL28} WO 2007/118137 A1 {PTL29} WO 2004/022535 A1

Documentos no de patente

{NPL1} Davila, H. M., Annals of the New York Academy of Sciences, págs. 102-117 (1999) {NPL2} Hu y otros, Bioorganic & Medicinal Chemistr y 8:1203-1212 (2000) {NPL3} Song y otros, J. Med. Chem. 43:3474-3477 (2000) {NPL4} Wallace, M. S., The Clinical Journal of Pain 16:580-585 (2000) {NPL5} Vanegas, H. y otros, Pain 85:9-18 (2000) {NPL6} Journal of Organic Chemistr y 72 (3) : 1005-1008 (2007) , {NPL7} European Journal of Pharmacology 563 (1-3) : 224-232 (2007) , {NPL8} Current Opinion in Drug Discover y & Development 9 (4) : 516-524 (2006) , {NPL9} Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 317 (1) : 244-250 (2006) , {NPL10} Biochemical and Biophysical Research Communications 339 (4) : 1217-1223 (2006) {NPL11} Journal of Medicinal Chemistr y 49 (4) : 1388-1396 (2006) , {NPL12} Molecular Pharmacology 4 (1) : 44-52 (1968) {NPL13} Design of Prodrugs, H. Bundgaard ed., Elsevier (1985) {NPL14} "Drug and Enzyme Targeting, Parte A, " K. Widder y otros. eds., Vol. 112 in Methods in Enzymology, Academic Press (1985) {NPL15} Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs, " Capítulo 5 (págs. 113-191) en A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard eds., Harwood Academic Publishers (1991) {NPL16} Bundgaard y otros, Adv. Drug Deliver y Revs. 8:1-38 (1992) {NPL17} Bundgaard y otros, J. Pharmaceut. Sci. 77:285 (1988) {NPL18} Kakeya y otros, Chem. Pharm. Bull. 32:692 (1984) {NPL19} Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Parte A) , Capítulo 6 (1987) {NPL20} M. Caira y otros, J. Pharmaceut. Sci., 93 (3) :601-611 (2004) {NPL21} E.C. van Tonder y otros, AAPS Pharm. Sci. Tech., 5 (l) : Article 12 (2004) {NPL22} A.L. Bingham y otros, Chem. Commun.: 603-604 (2001) {NPL23} Brower, Nature Biotechnology 2000; 18: 387-391 {NPL24} Levine, Inflammator y Pain, En: Textbook of Pain, Wall and Melzack eds., 3a ed., 1994 {NPL25} Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 89: 5058-5062 (1992) {NPL26} FEBS Lett. 291: 253-258 (1991) {NPL27} J. Biol. Chem. 268: 12359-12366 (1993) {NPL28} Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89: 3251-3255 (1992) {NPL29} J. Biol. Chem. 265: 17786-17791 (1990) {NPL30} Neuron 18: 153-166 (1997) {NPL31} Hamill y otros, Pfluegers Arch. 391: 85-100 (1981) {NPL32} Hunskaar, S., O. B. Fasmer, y K. Hole, J. Neurosci. Methods 14: 69-76 (1985) {NPL33} Kim y Chung, Pain 50: 355-363 (1992) {NPL34} Biochemistr y & Behavior 31: 451-455 (1988) {NPL35} Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammator y Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perr y B. Molinhoff and Raymond

W. Ruddon eds., 9a ed. 1996) {NPL36} Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammator y Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy VoI II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19a ed. 1995)

{NPL37} KREHAN, D y otros, Potent 4-Ar y lalkyl-Substituted 3-Isothiazolol GABAA Competitive/Noncompetitive Antagonist: Synthesis and Pharmacology”, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 49, no. 4, 2006, págs.

1388-1396.

Características de la invención La presente invención... [Seguir leyendo]

1. Compuesto, que es un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo:

R1 y R2 son cada uno independientemente H, ciano, o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi, alcoxicarbonilo, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, ariloxi o heterocicliloxi opcionalmente sustituidos, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo opcionalmente sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, o alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido; W es -C (R5) (R6) - u -O-, en la que R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo o alquilcarbamoílo; Y es -S (O) 2;

Z es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heterociclilo; cada uno opcionalmente sustituido; R es alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo o alquilcarbamoílo; m es 0 ó 1; n es 1 ó 2; y p es 0, 1 ó 2;

con la condición de que están excluidos los siguientes compuestos:

compuestos en los que Q es (B) y R2 es heterociclilo que contiene N sustituido por fluoronaftilmetilo.

2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que 30

(i) Q es (A) , Wes-C (R5) (R6) -, n es 2 ym es 0;o

(ii) Q es (A) , Wes-O-, n y mson ambos 1; o

(iii) Q es (B) , n es 2, m es 0, y W es -C (R5) (R6) -.

3. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que Z es arilo opcionalmente sustituido.

4. Compuesto, según la reivindicación 3, en el que Z es fenilo opcionalmente sustituido. 40

5. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R1 es H o alquilo opcionalmente sustituido, y R2 es alquilo, arilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos.

6. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R3 es H o alcoxi opcionalmente sustituido. 45

7. Composición farmacéutica que comprende un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Compuesto, que es un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo

o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) :

R1 y R2 son cada uno independientemente H, ciano, o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi, alcoxicarbonilo,

acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, ariloxi, o heterocicliloxi opcionalmente sustituidos; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo opcionalmente sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, o alquilo o alcoxi opcionalmente sustituidos; W es -C (R5) (R6) - u -O-, en la que R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo,

carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo o alquilcarbamoílo; Y es -S (O) 2; o –C (R7) (R8) ; en la que R7 y R8 son independientemente H, ciano, o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, o heterociclilo opcionalmente sustituidos; o R7 y R8 junto con el átomo de carbono adyacente forman un anillo opcionalmente sustituido; Z es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heterociclilo; cada uno opcionalmente sustituido;

R es alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo o alquilcarbamoílo; m es 0 ó 1; n es 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2, con la condición de que están excluidos los siguientes compuestos i) compuestos en los que Q es (B) y R2 es heterociclilo que contiene N sustituido por fluoronaftilmetilo, y

ii) compuestos en los que Y es -CH2- o –CHCH3- y Z es fenilo no sustituido,

para su utilización en un método para el tratamiento o prevención de un trastorno sensible al bloqueo de los canales de calcio, en el que el trastorno se selecciona entre accidentes cerebrovasculares, daños neuronales resultantes de trauma en la cabeza, epilepsia, dolor, migraña, un trastorno del estado de ánimo, esquizofrenia, un trastorno neurodegenerativo, depresión, ansiedad, psicosis, hipertensión o arritmia cardiaca.

9. Compuesto o composición farmacéutica para su utilización, según la reivindicación 8, en el que el trastorno se selecciona entre dolor crónico, dolor agudo, y dolor quirúrgico.

10. Compuesto o composición farmacéutica, según la reivindicación 8, para su utilización en un método para el tratamiento de un trastorno que se selecciona entre accidentes cerebrovasculares, daños neuronales resultantes de trauma en la cabeza, epilepsia, dolor, migraña, un trastorno del estado de ánimo, esquizofrenia, un trastorno neurodegenerativo, depresión, ansiedad, psicosis, hipertensión o arritmia cardiaca.