Composiciones y métodos para el tratamiento de lesiones del SNC.

Una enzima que degrada glicosaminoglicanos seleccionada de condroitinasa AC,

condroitinasa B, hialuronidasa 1, hialuronidasa 2, hialuronidasa 3, hialuronidasa 4 y sus combinaciones, para su uso en el tratamiento de una lesión de contusión en el sistema nervioso central para mejorar la recuperación funcional, administrándose dicha enzima en una cantidad terapéuticamente eficaz.

Composiciones y métodos para el tratamiento de lesiones del SNC.

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de EEUU n.º 60/417.236, presentada el 16 de mayo de 2003.

Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere, en general, a enzimas que degradan glicosaminoglicanos para su uso para mejorar la recuperación funcional después de una lesión de contusión o una enfermedad del sistema nervioso central ("SNC") . En particular, la presente invención se dirige a la condroitinasa para su uso para estimular la recuperación funcional neurológica autónoma después de una lesión de contusión en la médula espinal. Las composiciones útiles incluyen formulaciones aceptables de condroitinasa, más en particular formulaciones de liberación sostenida de condroitinasa.

Descripción de la técnica relacionada La médula espinal es el nervio más largo del cuerpo y está formado por fibras nerviosas. Estas fibras nerviosas son responsables de los sistemas de comunicación del cuerpo, que incluyen las funciones sensoriales, motoras y autónomas. Las funciones sensoriales incluyen la capacidad de sentir sensaciones, tales como el dolor. La función motora incluye la capacidad de mover el cuerpo de modo voluntario. Las funciones autónomas incluyen las funciones corporales involuntarias, por ejemplo, la capacidad de sudar y respirar.

El sistema nervioso central incluye el cerebro y la médula espinal. La médula espinal conecta el sistema nervioso periférico ("SNP") con el cerebro. Los nervios sensoriales, que entran por la raíz dorsal de la médula espinal, transmiten información sensorial desde los receptores sensoriales del cuerpo al cerebro. Los diferentes tipos de sensaciones se envían por diferentes vías sensoriales. Por ejemplo, los tractos espinotalámicos conducen las sensaciones de dolor y temperatura, y los tractos de la columna dorsal conducen las sensaciones de posición y del tacto. Los nervios motores, que salen por los nervios de la raíz ventral de la médula espinal, transmiten información motora voluntaria desde el cerebro al cuerpo.

El sistema nervioso autónomo ("SNA") influye en las actividades de los músculos involuntarios, que incluyen el músculo cardíaco y las glándulas que liberan hormonas. En particular, el SNA controla los sistemas cardiovascular, digestivo y respiratorio para mantener un entorno estable dentro del cuerpo. El SNA incluyen los nervios simpáticos, que provocan la contracción de los vasos sanguíneos y aumentan la frecuencia cardíaca, y los nervios parasimpáticos, que actúan de una manera opuesta a los nervios simpáticos dilatando los vasos sanguíneos y disminuyendo la frecuencia cardíaca.

Las lesiones en el sistema nervioso central, incluyendo la médula espinal, producen la pérdida de función. Dependiendo del tipo de lesión del sistema nervioso central, la pérdida de función puede manifestarse en una pérdida de función sensorial, motora o autónoma, o sus combinaciones.

Los tipos más habituales de lesiones de la médula espinal ("LME") incluyen contusiones (magulladuras de la médula espinal) y lesiones de compresión (provocadas por una presión sobre la médula espinal) . En las lesiones de contusión, el tipo más habitual de lesión, a menudo se forma una cavidad o hueco en el centro de la médula espinal. A diferencia de las células nerviosas o de las neuronas del SNP, las neuronas de SNC no se regeneran después de una lesión. La incapacidad de los axones para regenerarse puede conducir a una pérdida de sensaciones, de función motora y de función autónoma, así como a una parálisis permanente. Una razón por la cual las neuronas no pueden regenerarse puede ser su incapacidad para atravesar la cicatriz glial que se desarrolla después de una lesión en la médula espinal. La herida provocada por la lesión desarrollará una cicatrización glial, que contiene moléculas de la matriz extracelular, que incluyen proteoglicanos de sulfato de condroitina (CSPG) . Los CSPG inhiben el crecimiento del tejido nervioso in vitro y la regeneración del tejido nervioso en regiones ricas en CSPG in vivo.

Se ha implicado a una serie de moléculas, y a regiones específicas de las mismas, en la capacidad para apoyar el brote de neuritas desde una célula neuronal, un proceso también denominado crecimiento de neuritas. El término "neurita" se refiere al axón y a las estructuras dendríticas. Este proceso de brote de neuritas es fundamental para el desarrollo y la regeneración neural, en especial después de una lesión física o una enfermedad que haya dañado a las células neuronales. Las neuritas se alargan profusamente durante el desarrollo en los sistemas nerviosos central y periférico de todas las especies animales. Este fenómeno afecta a los axones y a las dendritas.

Se sabe que diversos polipéptidos, en especial las moléculas de adhesión celular (CAM) , estimulan el crecimiento de células neurales. Aunque los primeros esfuerzos en esta área de investigación se concentraron en la proteína de la matriz extracelular estimuladora de la adhesión fibronectin (FN) , también se ha descubierto que otros polipéptidos estimulan el crecimiento neural. Por ejemplo, la patente de EEUU n.º 5.792.743 describe nuevos polipéptidos y métodos para estimular el crecimiento neural en el sistema nervioso central de un mamífero mediante la administración de una CAM neural soluble, de uno de sus fragmentos o de un producto de fusión de Fc de la misma. La patente de EEUU n.º 6.313.265 describe polipéptidos sintéticos que contienen las regiones farmacológicamente activas de CAM que pueden utilizarse para estimular la regeneración nerviosa y para reparar lesiones de nervios periféricos, así como lesiones en el sistema nervioso central. Aunque son útiles, el uso solo de proteínas regenerativas puede no ser suficiente para que se produzca la reparación de un sistema nervioso dañado.

Durante aproximadamente las últimas dos décadas se ha expandido con rapidez el conocimiento básico de la adhesión celular y la migración en matrices extracelulares (ECM) a nivel molecular. La acción de enzimas y otros polipéptidos que degradan los componentes de la matriz extracelular y las membranas basales puede facilitar los acontecimientos de reparación neural mediante una diversidad de mecanismos, que incluyen la liberación de citoquinas unidas y el aumento de la permeabilidad de la matriz, potenciando con ello la movilidad de moléculas mediadoras, factores del crecimiento y agentes quimiotácticos, así como de las células implicadas en el proceso de curación. Por ejemplo, la patente de EEUU n.º 5.997.863 describe el uso de glicosaminoglicanos para manipular la proliferación celular y estimular la curación de heridas.

Las moléculas de ECM incluyen los CSPG inhibidores. Se han identificado los componentes de los CSPG como glicosaminoglicanos, sulfato de condroitina (CS) y sulfato de dermatano (DS) . La eliminación de estas moléculas inhibidoras permitiría que las neuritas se regenerasen y volvieran a inervar un área después de una lesión física o una enfermedad, así como permitiría la recuperación de las funciones sensoriales, motoras y autónomas.

Estudios previos han descubierto que las condroitinasas pueden lisar y degradar a los CSPG, que incluyen CS y DS. Un estudio descubrió que la condroitinasa ABC elimina las cadenas de glicosaminoglicanos (GAG) en las áreas lesionadas y circundantes del SNC de rata in vivo. La degradación de los GAG estimula la expresión de una proteína asociada al crecimiento, GAP-43, lo cual indica la mayor propensión regeneradora en las células tratadas. Sin embargo, esta proteína asociada al crecimiento está asociada con la regeneración en lesiones de nervios periféricos, pero no centrales. Otro estudio descubrió que un tratamiento con condroitinasa ABC in vitro de la médula espinal de rata regenera neuronas en un sustrato de sección de tejido. Este estudio observa que la degradación de los CSPG puede estimular los efectos neuroestimulatorios de la laminina (Zuo et al., Degradation of chondroitin sulfate proteoglycan enhances the neurite-promoting potential of spinal cord tissue, Exp. Neurol., 154 (2) :654-662 (1998) ) . En un estudio posterior realizado por el mismo investigador principal, se indicó que una inyección de condroitinasa ABC en el sitio de la lesión nerviosa degrada a los CSPG y aumenta el acceso de brotes axonales hacia la lámina basal del segmento nervioso distal, que puede permitir una mayor libertad de crecimiento en la interfase del nervio coaptado (Zuo et al., Regeneration of axons after nerve transaction repair is enhanced by degradation of chondroitin sulfate... [Seguir leyendo]

1. Una enzima que degrada glicosaminoglicanos seleccionada de condroitinasa AC, condroitinasa B, hialuronidasa 1, hialuronidasa 2, hialuronidasa 3, hialuronidasa 4 y sus combinaciones, para su uso en el tratamiento de una lesión de contusión en el sistema nervioso central para mejorar la recuperación funcional, administrándose dicha enzima en una cantidad terapéuticamente eficaz.

2. La enzima para su uso en el tratamiento de una lesión de contusión en el sistema nervioso central para mejorar la recuperación funcional según la reivindicación 1, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de la enzima que degrada glicosaminoglicanos comprende una cantidad suficiente para degradar proteoglicanos de sulfato de condroitina.

3. La enzima para su uso en el tratamiento de una lesión de contusión en el sistema nervioso central para mejorar la recuperación funcional según la reivindicación 1, en la que la recuperación funcional es de una función autónoma neurológica.

4. La enzima para su uso en el tratamiento de una lesión de contusión en el sistema nervioso central para mejorar la recuperación funcional según la reivindicación 2, en la que la degradación de los proteoglicanos de sulfato de condroitina se produce en el sitio de la lesión del sistema nervioso central.

5. La enzima para su uso en el tratamiento de una lesión de contusión en el sistema nervioso central para mejorar la recuperación funcional según la reivindicación 1, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de la enzima que degrada glicosaminoglicanos comprende una cantidad suficiente para mejorar la función motora, la función sensorial, la función autónoma o sus combinaciones.

6. La enzima para su uso en el tratamiento de una lesión de contusión en el sistema nervioso central para mejorar la recuperación funcional según la reivindicación 1, en la que la lesión de contusión comprende una lesión cerebral traumática.

7. La enzima para su uso en el tratamiento de una lesión de contusión en el sistema nervioso central para mejorar la recuperación funcional según la reivindicación 1, en la que la lesión de contusión comprende una lesión de la médula espinal.

8. La enzima para su uso en el tratamiento de una lesión de contusión en el sistema nervioso central para mejorar la recuperación funcional según la reivindicación 7, en la que la lesión de la médula espinal comprende una lesión de fuerza roma en la médula espinal.

9. La enzima para su uso en el tratamiento de una lesión de contusión en el sistema nervioso central para mejorar la recuperación funcional según la reivindicación 7, en la que se mantiene la morfología general de la médula espinal.

10. La enzima para su uso en el tratamiento de una lesión de contusión en el sistema nervioso central para mejorar la recuperación funcional según la reivindicación 7, en la que la lesión de la médula espinal comprende una lesión que provoca un trastorno seleccionado del grupo que consiste en monoplejia, diplejia, paraplejia, hemiplejia y cuadriplejia.

11. La enzima para su uso en el tratamiento de una lesión de contusión en el sistema nervioso central para mejorar la recuperación funcional según la reivindicación 1, en la que la lesión de contusión comprende neuronas desgarradas o parcialmente cortadas.

12. La enzima para su uso en el tratamiento de una lesión de contusión en el sistema nervioso central para mejorar la recuperación funcional según la reivindicación 1, en la que la lesión de contusión comprende neuronas aplastadas.

13. La enzima para su uso en el tratamiento de una lesión de contusión en el sistema nervioso central para mejorar la recuperación funcional según la reivindicación 1, en la que la lesión de contusión comprende la compresión del sistema nervioso central.

14. La enzima para su uso en el tratamiento de una lesión de contusión en el sistema nervioso central para mejorar la recuperación funcional según la reivindicación 13, en la que la compresión está provocada por una fuerza traumática en la médula espinal.

15. La enzima para su uso en el tratamiento de una lesión de contusión en el sistema nervioso central para mejorar la recuperación funcional según la reivindicación 13, en la que la compresión está provocada por un tumor, una hemorragia, un infarto, un proceso infeccioso, una estenosis o una isquemia.

16. La enzima para su uso en el tratamiento de una lesión de contusión en el sistema nervioso central para mejorar la recuperación funcional según la reivindicación 2, en la que la degradación de los proteoglicanos de sulfato de condroitina se produce fuera del sitio de la lesión del sistema nervioso central.

17. La enzima para su uso en el tratamiento de una lesión de contusión en el sistema nervioso central para mejorar la recuperación funcional según la reivindicación 1, formulada para la administración local.

18. La enzima para su uso en el tratamiento de una lesión de contusión en el sistema nervioso central para mejorar la recuperación funcional según la reivindicación 1, formulada para la administración intratecal.

19. La enzima para su uso en el tratamiento de una lesión de contusión en el sistema nervioso central para mejorar la recuperación funcional según la reivindicación 1, formulada para la administración tópica.