Composiciones y métodos para el tratamiento de hueso.

Composición que consiste en:

a) una matriz biocompatible biorreabsorbible que consiste en un material de armazón óseo seleccionado delgrupo que consiste de partículas de un fosfato cálcico poroso y partículas de un aloinjerto óseo poroso;

y

b) una solución que consiste en PDGF a una concentración en un intervalo comprendido entreaproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 1,0 mg/ml, en la que la solución está dispuesta en la matrizbiocompatible

para su uso en el fortalecimiento de un hueso de un paciente, en donde el hueso es un húmero, cúbito, radio, fémur,tibia, peroné, rótula, hueso del tobillo, hueso de la muñeca, carpo, metacarpo, falange, tarso, metatarso, costilla,esternón, vértebras, escápula, clavícula, pelvis o sacro,

en donde la composición facilita la formación ósea.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones, métodos y kits para el tratamiento de hueso, especialmente hueso deteriorado o dañado.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los problemas musculoesqueléticos son generalizados en toda la población en todos los grupos de edad y en ambos sexos. La mitad de los estadounidenses necesitarán ser atendidos por fracturas en algún momento de su vida, según un artículo ampliamente publicado presentado en la reunión anual de 2003 de la Academia Americana de Cirujanos Ortopédicos (AAOS) . Según este informe, en los EE.UU. se gastan más de 10 mil millones de dólares anuales en atención hospitalaria asociada con el tratamiento de fracturas.

La salud ósea es una cuestión cada vez más importante ya que más de 25 millones de personas padecen osteoporosis y 7 millones más experimentan fracturas óseas cada año en los Estados Unidos. La osteoporosis y la mala salud ósea contribuyen significativamente al deterioro de la estructura ósea, que conduce a la generación de fracturas óseas con facilidad y a la reparación del hueso afectado. Según la Sociedad de Radiología Cardiovascular e Intervencionista, la osteoporosis provoca aproximadamente 700.000 fracturas vertebrales cada año.

Existen muchos factores que pueden contribuir a una mala salud ósea. Varios factores son el consumo excesivo de alcohol, el tabaquismo, la mala alimentación, la inactividad física y la predisposición genética. Por otra parte, el envejecimiento y la osteoporosis contribuyen a disminuir la masa ósea y la densidad mineral, así como la disminución de las tasas de consolidación de las fracturas óseas. Los posibles factores que contribuyen a la disminución de las tasas de consolidación del hueso en personas con osteoporosis incluyen una reducción de la maduración de las células progenitoras de osteoblastos, una reducción de la actividad proliferativa de las células osteoprogenitoras, una disminución de la capacidad de formación de hueso de los osteoblastos maduros, una disminución de la respuesta osteoblástica a la señalización química y un desequilibrio negativo entre la formación de hueso y la resorción ósea.

El hueso sano puede verse perjudicialmente afectado por el hueso debilitado o por mecanismos compensatorios que afectan a la carga en el hueso sano. Un paciente con una lesión en un lado del cuerpo, por ejemplo, una fractura de cadera o un fémur deteriorado debido a una necrosis avascular o una osteoartritis, puede favorecer el lado lesionado y añadir carga a la cadera o al fémur contralateral. Dentro de la columna vertebral, una vértebra dañada puede añadir tensión a las vértebras adyacentes por encima o por debajo de ella, dañando con el tiempo estas vértebras. Resulta necesario un método para reforzar estos huesos sanos que son sometidos a un esfuerzo adicional y a daños potenciales a fin de prevenir o mitigar tales daños.

Las fracturas vertebrales por compresión (FVC) son las fracturas osteoporóticas más comunes, produciéndose en aproximadamente el 20% de las mujeres posmenopáusicas (Eastell et al., J Bone Miner Res 1991; 6:207-215) . Se estima que se producen anualmente 700.000 FVC, y sólo 250.000 de ellas son diagnosticadas y tratadas. Debido a que estas fracturas quedan sin tratar, la osteoporosis puede quedar sin tratar y avanzar rápidamente. Las mujeres posmenopáusicas tienen un riesgo 5 veces mayor de sufrir otra fractura vertebral en el siguiente año y un riesgo 2 veces mayor de otras fracturas por fragilidad ósea, incluidas las fracturas de cadera (Klotzbuecher et al., J Bone Miner Res, 2000, 15:721-739) .

Las FVC se producen cuando hay una rotura en una o ambas placas terminales del cuerpo vertebral, normalmente debido a un traumatismo, lo que debilita las vértebras y hace que la columna anterior falle como soporte del cuerpo durante las actividades de la vida diaria. Las fracturas vertebrales por compresión debidas a la osteoporosis pueden provocar dolor de espalda debilitante, deformidad de la columna y pérdida de altura. Las fracturas vertebrales sintomáticas y asintomáticas se asocian con una mayor morbilidad y mortalidad. Se espera un drástico aumento del número de personas mayores en situación de riesgo por osteoporosis en las próximas décadas, que hace necesaria la identificación precisa de las FVC y la intervención terapéutica para reducir el enorme impacto potencial de esta enfermedad en los pacientes y en los sistemas sanitarios.

Tradicionalmente, las FVC debidas a la osteoporosis se han tratado con reposo en cama, analgésicos narcóticos, aparatos ortopédicos y terapia física. Sin embargo, el reposo en cama conduce a la pérdida acelerada de hueso y al desacondicionamiento físico, lo que agrava aún más el estado del paciente y contribuye al problema de la osteoporosis. Por otra parte, el uso de narcóticos puede empeorar el estado de ánimo y los problemas mentales que pueden ser ya frecuentes en las personas de edad avanzada. Además, las personas de edad avanzada no toleran bien llevar aparatos ortopédicos. Aunque los actuales tratamientos de la osteoporosis tales como el reemplazo hormonal, los bifosfonatos, la calcitonina y análogos de la hormona paratiroidea (PTH) hacen frente a problemas a largo plazo, a excepción de la calcitonina, no proporcionan ningún beneficio inmediato en términos de control del dolor una vez producida una fractura (Kapuscinski et al., Master Med. Pol. 1996; 28:83-86) .

Recientemente, se han desarrollado tratamientos mínimamente invasivos para las fracturas por compresión del cuerpo vertebral, la vertebroplastia y la cifoplastia, para hacer frente a los problemas del dolor y estabilizar la fractura. La vertebroplastia es el llenado de un cuerpo vertebral fracturado que tiene como objetivo estabilizar el hueso, evitar un mayor colapso y eliminar el dolor agudo debido a la fractura. Sin embargo, la vertebroplastia no trata de restaurar la altura vertebral y/o la alineación sagital. Además, dado que no hay hueco en el hueso, el relleno vertebral se realiza con un menor control con menos cemento viscoso y, como consecuencia, resultan comunes las fugas del material de relleno.

La cifoplastia es un procedimiento quirúrgico mínimamente invasivo que tiene como objetivo la seguridad, mejorando la altura vertebral y estabilizando la FVC. Un balón inflable para cementación, guiado mediante imágenes de rayos X, se infla en el cuerpo vertebral fracturado. Esto compacta el hueso esponjoso interno, ya que empuja las cortezas fracturadas de vuelta hacia su posición normal. A continuación puede realizarse la fijación rellenando el hueco con un biomaterial con control de volumen con un cemento más viscoso. Aunque la cifoplastia se considera un tratamiento seguro y eficaz de las fracturas vertebrales por compresión, los estudios biomecánicos demuestran que la cementación ejerce tensión adicional en los niveles adyacentes. De hecho, este aumento de la rigidez puede disminuir la carga de rotura final de las vértebras adyacentes en un 8% a un 30% y provocar posteriores fracturas (Berlemann et al., J Bone Joint Surger y BR, 2002; 84:748-52) . La fractura por compresión de uno o más cuerpos vertebrales con posterioridad a la vertebroplastia o a la cifoplastia se denomina en el presente documento "fractura vertebral secundaria por compresión".

En un estudio clínico reciente, se observó una mayor tasa de fractura vertebral secundaria por compresión después de la cifoplastia en comparación con los datos históricos para las fracturas no tratadas. La mayoría de ellas se produjeron en un nivel adyacente dentro de los 2 meses siguientes a la intervención inicial. Después de este período de dos meses, hubo fracturas vertebrales secundarias por compresión sólo ocasionales que se produjeron en niveles alejados. Este estudio confirmó los estudios biomecánicos que demostraban que la cementación ejerce presión adicional en el nivel adyacente. (Fribourg et al., Incidence of subsequent vertebral fracture after kyphoplasty, Spine, 2004, 20, 2270-76) .

Teniendo en cuenta el aumento de la incidencia del uso de técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas para el tratamiento de las fracturas vertebrales por compresión y la predisposición de las vértebras adyacentes a experimentar fracturas secundarias por compresión, existe una necesidad clínica no satisfecha para el tratamiento profiláctico y la prevención de las FVC secundarias.

Las fracturas del radio distal son un importante problema de salud pública y la principal fuente de morbilidad en las personas de edad avanzada. Se estima que cada año se producen 1, 4 millones de fracturas de muñeca, antebrazo y mano, y de éstas, casi la mitad (44%) son fracturas de cúbito y... [Seguir leyendo]

1. Composición que consiste en:

a) una matriz biocompatible biorreabsorbible que consiste en un material de armazón óseo seleccionado del grupo que consiste de partículas de un fosfato cálcico poroso y partículas de un aloinjerto óseo poroso; y b) una solución que consiste en PDGF a una concentración en un intervalo comprendido entre aproximadamente 0, 1 mg/ml y aproximadamente 1, 0 mg/ml, en la que la solución está dispuesta en la matriz biocompatible para su uso en el fortalecimiento de un hueso de un paciente, en donde el hueso es un húmero, cúbito, radio, fémur, tibia, peroné, rótula, hueso del tobillo, hueso de la muñeca, carpo, metacarpo, falange, tarso, metatarso, costilla, esternón, vértebras, escápula, clavícula, pelvis o sacro, en donde la composición facilita la formación ósea.

2. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el fortalecimiento es para el tratamiento profiláctico del hueso.

3. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que el hueso es susceptible de aumento de carga compensatoria.

4. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el hueso es un hueso vertebral, para su uso en reducir la probabilidad de una fractura vertebral por compresión o una fractura vertebral por compresión secundaria.

5. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el hueso está fracturado.

6. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el PDGF comprende PDGF-BB, preferiblemente PDGF-BB humano recombinante (rh) , particularmente a al menos un 65% de rhPDGF-BB intacto.

7. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el PDGF está presente en el líquido a una concentración de alrededor de 0.3 mg/ml.

8. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que la composición es fluida.

9. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que el material de armazón óseo:

a) comprende una porosidad mayor del 50%; y/o b) comprende una porosidad que facilita el crecimiento del tejido en la composición; y/o c) comprende macroporos.

10. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que el material de armazón óseo consiste de partículas en un intervalo de alrededor de 1 micra a alrededor de 5000 micras de tamaño.

11. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que el material de armazón óseo consiste de partículas en un intervalo de alrededor de 1000 a alrededor de 5000 micras de tamaño.

12. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que el material de armazón óseo consiste de partículas en un intervalo de alrededor de 100 a alrededor de 400 micras de tamaño, o en un intervalo de alrededor de 75 a alrededor de 300 micras de tamaño.

13. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que el material de armazón óseo es un aloinjerto óseo poroso, preferiblemente un aloinjerto óseo liofilizado desmineralizado o una matriz ósea desmineralizada particulada.

14. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que el material de armazón óseo es un fosfato cálcico poroso.

15. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 ó 14, en la que el fosfato calcio poroso es fosfato -tricálcico.

16. Composición para su uso según la reivindicación 15, en la que el fosfato -tricálcico comprende poros interconectados.

17. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-16 , en la que la composición consiste del material de armazón óseo y la solución de PDGF, en la que la solución de PDGF consiste de PDGF en un tampón.

5 15 18. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, comprendiendo adicionalmente un aglutinante biocompatible, particularmente en la que el aglutinante es colágeno. 19. Composición para su uso según la reivindicación 18, en la que la composición consiste del material de armazón óseo, el aglutinante biocompatible, y la solución de PDGF, en la que la solución de PDGF consiste de PDGF en un tampón. 20. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la matriz biocompatible es reabsorbida dentro de 1 año desde la implantación. 21. Composición para su uso según la reivindicación 18, en la que el colágeno está presente en la matriz biocompatible en una cantidad que varía de alrededor del 5 por ciento en peso a alrededor del 50 por ciento en peso. 22. Composición para su uso según la reivindicación 18, en la que el colágeno está presente en la matriz biocompatible en una cantidad de alrededor del 20 por ciento en peso.

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