Composiciones y métodos para el tratamiento de adicciones y otros trastornos neuropsiquiátricos.

El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende metirapona y unabenzodiazepina,

o una sal, solvato, hidrato, o polimorfo de la misma farmacéuticamente aceptable, en la preparaciónde un medicamento para tratar a un paciente que padece una adicción, depresión o trastorno por estréspostraumático (TEPT).

Composiciones y métodos para el tratamiento de adicciones y otros trastornos neuropsiquiátricos

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere al tratamiento de una diversidad de afecciones y trastornos, es decir, los trastornos neuropsiquiátricos, adicción, depresión, y TEPT, y más generalmente a métodos para preparar y usar formulaciones farmacéuticas que se dirigen a distintos tejidos dentro de los sistemas nervioso y endocrino.

Compendio de la invención [0002] La presente invención se basa, en parte, en nuestro descubrimiento de que determinados tipos de agentes terapéuticos se pueden usar en combinación para tratar una diversidad de trastornos neuropsiquiátricos y relacionados, que incluyen la adicción (por ejemplo, una adicción a una sustancia tal como una droga o a una actividad tal como el juego) . Más específicamente, estos agentes también se pueden usar para tratar la depresión y ansiedad experimentadas en el contexto de trastornos por estrés postraumático. Estas afecciones se pueden describir como las asociadas al hipercortisolismo, otras actividades dentro del eje hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA) (por ejemplo, alteración en la regulación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) ) o corteza prefrontal, y/o actividad excesiva en el sistema nervioso simpático.

Por consiguiente, la invención presenta composiciones farmacéuticas y métodos mediante los cuales éstas se pueden preparar y administrar (por ejemplo, recetadas y autoadministradas) a un paciente. Teniendo en cuenta las normas actuales, esperamos que los agentes terapéuticos que se describen en la presente memoria se formulen en una preparación individual (por ejemplo, un comprimido individual, cápsula, o similares, que se pueden diseñar para producir una liberación sostenida y controlada) y se administren por vía oral. Sin embargo, la invención no está limitada de este modo y alternativas a modo de ejemplo para combinar y administrar los agentes terapéuticos se describen adicionalmente a continuación (por ejemplo, las soluciones se pueden administrar por vía intravenosa) .

Independientemente de la formulación o configuración precisa, se describen composiciones que pueden incluir al menos un principio activo que se dirige al eje hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA) y al menos un principio activo que se dirige a la corteza prefrontal (por ejemplo, mediante la dirección a los receptores GABAA en la corteza prefrontal) . Dichas composiciones pueden incluir al menos uno de un primer agente activo que: inhibe la hormona de liberación de corticotropina (CRH) ; inhibe la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) ; y/o inhibe el cortisol. Por ejemplo, el agente puede reducir la capacidad de CRH para estimular la liberación de ACTH desde la glándula pituitaria, reducir la capacidad de ACTH para estimular la liberación de cortisol desde la glándula adrenal, o inhibir la síntesis, secreción, o actividad del cortisol. Por ejemplo, los agentes que inhiben la actividad del cortisol pueden hacerlo compitiendo con el cortisol por el receptor de glucocorticoides mediante la unión y/o bloqueo de un evento posterior tal como activación del receptor, dimerización o señalización transcripcional a través de un elemento de respuesta a glucocorticoides. Estos agentes también pueden ser agentes que se unen a otro tipo de receptor de adrenocorticosteroides, tal como un receptor de mineralocorticoides, y/o que inhiben los eventos posteriores después de la unión al receptor de mineralocorticoides. Dentro del marco de la invención que se reivindica, el primer agente activo es metirapona o ketoconazol. También se describen composiciones que pueden incluir adicionalmente al menos uno de un segundo agente activo que se dirige a la corteza prefrontal mediante, por ejemplo, el aumento de la expresión o la actividad del ácido gamma-aminobutírico (GABA) ; imitando GABA; inhibiendo el metabolismo de GABA en la corteza prefrontal; y/o estimulando de otro modo la señalización de GABA en la corteza prefrontal. Tal como se indica, las composiciones pueden contener estos primer y segundo agentes en virtud de una combinación física de los agentes per se (por ejemplo, en una mezcla o en suspensión) , por ejemplo, en una preparación de liberación sostenida. Las composiciones se pueden combinar en virtud de un envase compartido (por ejemplo, comprimidos que contienen el primer agente activo y comprimidos que contienen el segundo agente activo se pueden combinar en un solo envase de tipo blíster, marcado opcionalmente para indicar los días de la semana y/o las horas del día) . Las soluciones para administración intravenosa se pueden envasar de forma similar, con una solución que contiene el primer agente y una solución que contiene el segundo agente, con instrucciones para la administración simultánea o secuencial.

Las composiciones tal como se describen en la presente memoria pueden incluir uno o más de los tipos de agentes indicados en la primera columna de la siguiente tabla y uno o más de los tipos de agentes indicados en la segunda columna.

Primer agente activo Segundo agente activo

Un agente que inhibe CRH en el eje HPA o SCN, que incluye la corteza prefrontal Un agente que estimula directa o indirectamente GABA en la corteza prefrontal

Un agente que inhibe ACTH en la glándula pituitaria Un agente que imita GABA en la corteza prefrontal

Un agente que inhibe el cortisol en la glándula adrenal Un agente que inhibe el metabolismo de GABA

Uno o ambos de estos tipos de agentes se pueden combinar con un agente que inhibe la actividad en el sistema nervioso simpático (por ejemplo, un beta bloqueador tal como propranolol (Inderal®) ) . Los beta bloqueadores y otros agentes (por ejemplo, ansiolíticos) que se pueden incluir como un "tercer" agente se describen adicionalmente a continuación. Por lo tanto, las farmacoterapias de combinación o composiciones descritas pueden incluir un agente que inhibe un receptor beta-adrenérgico (por ejemplo, mediante la unión al receptor e inhibiendo su interacción con epinefrina) o que actúan de otro modo como agentes antihipertensivos o ansiolíticos.

Un agente que inhibe la CRH se puede combinar con un agente que estimula GABA en la corteza prefrontal y un agente que inhibe la actividad en el sistema nervioso simpático; un agente que inhibe la ACTH se puede combinar con un agente que estimula GABA en la corteza prefrontal y un agente que inhibe la actividad en el sistema nervioso simpático; y un agente que inhibe el cortisol se puede combinar con un agente que estimula GABA en la corteza prefrontal y un agente que inhibe la actividad en el sistema nervioso simpático; y uno o más agentes que se unen a los receptores de adrenocorticosteroides se pueden combinar con un agente que inhibe la actividad en el sistema nervioso simpático. El agente de referencia puede ser uno que se describe en la presente memoria (por ejemplo, un agente que estimula GABA puede ser un agente que estimula directa o indirectamente GABA en la corteza prefrontal; un agente que imita GABA en la corteza prefrontal (por ejemplo, un agonista del receptor de GABA (por ejemplo, GABAA) ) ; o un agente que inhibe el metabolismo de GABA) .

GABA es un neurotransmisor inhibidor que hiperpolariza la neurona inhibida después de la unión al receptor. Esta unión abre los canales de cloruro y potasio, directa o indirectamente. Los receptores ionotrópicos activados son canales iónicos en sí mismos, mientras que los receptores metabotrópicos son receptores acoplados a la proteína G que activan los canales iónicos mediante las proteínas G intermediarias. Cada tipo de receptor se puede activar mediante un agente que sirve para imitar GABA y de este modo se dirige a la corteza prefrontal. Otros agentes pueden actuar mediante el aumento de la síntesis de GABA. Por ejemplo, los ácidos nucleicos que codifican la enzima sintética del ácido L-glutámico decarboxilasa, o un fragmento biológicamente activo u otro mutante del mismo, se pueden administrar a un paciente que probablemente se va a beneficiar de los métodos que se describen en la presente memoria (por ejemplo, un paciente que ha demostrado o que ha sido diagnosticado con una adicción (otros pacientes susceptibles de tratamiento se describen en otras partes en la presente memoria) ) .

La composición terapéutica tal como se describe en la presente memoria puede ser una combinación de al menos dos o tres de (por ejemplo, dos, tres, o cuatro de) : un agente que inhibe la CRH, y un agente que inhibe la ACTH, un agente que inhibe el cortisol (o se une a un receptor de adrenocorticoides) , un agente que estimula directa o indirectamente GABA en la corteza prefrontal, un agente que imita a GABA en la corteza prefrontal, o un agente que inhibe el metabolismo... [Seguir leyendo]

1. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende metirapona y una benzodiazepina, o una sal, solvato, hidrato, o polimorfo de la misma farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para tratar a un paciente que padece una adicción, depresión o trastorno por estrés postraumático (TEPT) .

2. El uso de la reivindicación 1, donde la adicción es una adicción a una sustancia, preferiblemente un estimulante químico (que incluye cocaína, una anfetamina, una metanfetamina, metilfenidato, o un análogo de los mismos) , opiáceo (que incluye heroína, codeína, hidrocodona, o un análogo de las mismas) , nicotina, alcohol, analgésico con receta médica, o droga derivada de plantas de origen natural (tal como la marihuana) .

3. El uso de la reivindicación 1, donde la adicción es una adicción a una actividad, preferiblemente juego o participación en una actividad sexual; o ingesta excesiva de alimentos.

4. El uso de la reivindicación 1, donde la depresión está asociada a trastorno depresivo mayor o distimia es una depresión bipolar, o está asociada a una afección médica o abuso de sustancias.

5. El uso de la reivindicación 1, donde la benzodiazepina es oxazepam.

6. El uso de la reivindicación 5, donde el paciente recibe aproximadamente 10-6000 mg de metirapona y aproximadamente 5-100 mg de oxazepam.

7. El uso de la reivindicación 6, donde el paciente recibe aproximadament.

25. 1000 mg de metirapona y aproximadamente 5-60 mg de oxazepam.

8. El uso de la reivindicación 7, comprendiendo la composición adicionalmente un tercer agente que inhibe la actividad en el sistema nervioso simpático.

9. El uso de la reivindicación 1, donde la composición comprende adicionalmente un tercer agente que inhibe la actividad en el sistema nervioso simpático, preferiblemente un beta bloqueador u otro compuesto ansiolítico; un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) ; o un inhibidor de la angiotensina II.

10. El uso de la reivindicación 9, donde el beta bloqueador es sotalol, imolol, carteolol, carvedilol, nadolol, nadolol/bendroflunetazida, propranolol, propranolol/hidroclorotiazida (HCTZ) , betaxolol, penbutolol, metoprolol, labetalol, acebutolol, atenolol/HCTZ, atenolol, timolol/HCTZ, metoprolol, labetalol, pindolol, bisoprolol, bisoprolol/HCTZ, o esmolol; o donde el SSRI es citalopram, oxalato de escitalopram, fluvoxamina, paroxetina, fluoxetina o sertralina; o donde el inhibidor de la angiotensina II es candasartán, eprosartán, irbesartán, losartán, telmisartán o valsartán.

11. El uso de la reivindicación 1, donde uno o ambos de la metirapona y la benzodiazepina están presentes a un nivel de dosificación inferior al que se necesitaría para conseguir un efecto si la metirapona o la benzodiazepina se hubieran administrado solas.

12. Una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 5-100 mg de oxazepam y aproximadamente 10-6000 mg de metirapona.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12 que comprende aproximadamente 5-60 mg de oxazepam y aproximadament.

25. 1000 mg de metirapona.

14. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ketoconazol y una benzodiazepina, o una sal, solvato, hidrato, o polimorfo de la misma farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para tratar a un paciente que padece depresión o trastorno por estrés postraumático (TEPT) .