Un conjugado de ligando/toxina que comprende un ligando capaz de unirse al receptor de una célula cancerosa que se une a saposina C,

conjugado a un grupo toxina, donde el conjugado indicado se une al receptor de la célula, y donde dicho ligando es saposina C o una prosaptida de la misma

Saposina C y receptores como dianas para el tratamiento de trastornos benignos y malignos.

Antecedentes de la técnica

La importancia de las dianas moleculares está aumentando constantemente en el desarrollo de fármacos para el tratamiento de enfermedades. Una diana molecular proporciona un enfoque para el desarrollo de fármacos nuevos al dirigir a los investigadores a moléculas diseñadas específicamente que interfieren con esas dianas de la manera deseada. En la actualidad, existen muchos ejemplos de terapias dirigidas que han tenido éxito en los trastornos del crecimiento celular. Véanse M.S. Tallman, "Advancing the treatment of hematological malignancies through the development of targeted interventions", Semin. Hematol., vol. 39, Supl. 3, págs. 1-5 (2002); y L. Gianni, "The future of targeted therapy: combining novel agents", Oncology, vol. 63, Supl. 1, págs. 47-56 (2002).

Los trastornos del crecimiento de la próstata, incluyendo cáncer de próstata e hiperplasia benigna de próstata (HBP), afectan a más de 500.000 hombres al año. El cáncer de próstata es un problema importante de salud pública en todo el mundo, y sólo el cáncer de pulmón causa más fallecimientos en varones.

La hiperplasia benigna de próstata (HBP) se caracteriza clínicamente por el crecimiento de la glándula prostática causando la obstrucción del flujo de la orina, y patológicamente por la proliferación de las células epiteliales y estromales prostáticas (por ej., fibroblastos y músculo liso). Una causa principal del crecimiento de la próstata relacionada con la HBP es el aumento en el volumen estromal de la glándula prostática. La HBP y sus signos y síntomas relacionados son extremadamente comunes entre los varones al envejecer. La preponderancia de la HBP aumenta constantemente con la edad hasta alcanzar un 80-90% entre los varones de 80 a 90 años de edad. Según las estimaciones de la Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR), aproximadamente 5,6 millones de varones entre los 50 y los 79 años de edad cumplen con las directrices de la AHCPR para el tratamiento de la HBP. Véase J.D. McConnell et al., "Benign prostatic hyperplasia: Diagnosis and treatment", Clinical Practice Guideline, Número 8, AHCPR, Publicación nº 94-0582, Agency for Health Care Policy and Research, Servicio de Salud Pública, Departamento Estadounidense de Salud y Servicios Humanos, Rockville, Maryland, EE.UU. (1994). El crecimiento normal, benigno y neoplásico de la próstata depende bastante de las interacciones entre las células estromales y las epiteliales. Véase L.W. Chung, "The role of stromal-epithelial interaction in normal and malignant growth", Cancer Survey, vol. 23, págs. 33-42 (1995). El impacto del tratamiento médico sobre la inhibición del avance de la HBP se está haciendo cada vez más patente. La identificación de las moléculas que influyen el crecimiento o proliferación de las células epiteliales y estromales prostáticas en la HBP puede ocasionar el desarrollo de enfoques terapéuticos diferentes.

Se conocen otros trastornos de la proliferación de las células estromales, especialmente la proliferación de las células de los músculos lisos. Por ejemplo, la proliferación de las células de los músculos lisos es un evento dominante en la ateroesclerosis y la restenosis vascular. Véanse S.M. Schwartz, "Smooth muscle proliferation in hypertension. State-of-the-art lecture", Hypertension, vol. 6, págs. I56-61 (1984); y E.R. O'Brien et al., "Proliferation in primary and restenotic coronary atherectomy tissue. Implications for antiproliferative therapy", Cir. Res., vol. 73, págs. 223-231 (1993). Más aún, el patrón de la expresión del mARN asociada con la proliferación celular en músculo liso de HBP es parecido al patrón observado en las células proliferantes en músculo liso en la ateroesclerosis. Véase V.K. Lin et al., "Myosin heavy chain gene expression in normal and hyperplastic human prostate tissue", Prostate, vol. 44, págs. 193-203 (2000). Estas referencias sugieren que los agentes diana para la proliferación de las células estromales pueden emplearse en el tratamiento de HBP, ateroesclerosis y restenosis vascular.

Aunque desde hace muchas décadas se sabe que la mayoría de los cánceres de próstata dependen del andrógeno, las estrategias de tratamiento usando andrógeno y sus rutas de señalamiento como diana molecular inevitablemente han resultado en fallos del tratamiento. Aunque en las fases iniciales del tratamiento el cáncer de próstata depende principalmente del andrógeno, con el paso del tiempo el cáncer deja de depender de él. Además, las células estromales prostáticas sensibles al andrógeno son importantes en el crecimiento y avance del cáncer de próstata. Diversas hormonas, hormonas peptídicas y factores de crecimiento polipeptídico (por ej., FCE (factor de crecimiento epitelial), FTC-a y ß (factores transformadores del crecimiento alfa y beta), FCI-I y II (factor de crecimiento de tipo insulínico uno y dos) y bFGF (factor de crecimiento fibroblástico básico)) han estado implicados en el crecimiento y diferenciación de las células de cáncer de próstata.

La glándula prostática requiere andrógenos y factores de crecimiento para la proliferación y mantenimiento de su función. El desarrollo de la próstata depende de los andrógenos, y las células epiteliales secretoras de la próstata normal presentan apoptosis en la ausencia de andrógenos. Véase V. Gnanapragasam et al., "Androgen receptor signaling in the prostate", Br. J. Urol., vol. 86, págs. 1001-10013 (2000). En una glándula prostática normal, la ablación de los andrógenos ocasiona la involución del epitelio prostático.

Las células del cáncer de próstata inicialmente dependen del andrógeno para su crecimiento. Esta etapa del cáncer de próstata dependiente del andrógeno puede tratarse con métodos de privación de andrógeno, como la castración o la administración de fármacos anti-andrógeno. Sin embargo, en pacientes que han sido sometidos a una terapia prolongada de fármacos anti-andrógeno, las células de cáncer de próstata adquieren la habilidad de proliferarse en ausencia de andrógeno (V. Gnanapragasam et al., 2000). Más aún, normalmente se observa el avance al cáncer de próstata independiente del andrógeno (la etapa avanzada de la enfermedad), para el cual no existe un tratamiento satisfactorio. Aunque independientes del andrógeno, estas células de cáncer de próstata tardío continúan expresando genes cuya estimulación es hecha por el andrógeno, lo que sugiere una activación independiente del andrógeno de la ruta de señalamiento del receptor del andrógeno (RA). El receptor del andrógeno (RA) es un mediador fundamental para el efecto del andrógeno. Se desconocen los mecanismos fisiológicos que participan en el cambio a las células de cáncer independientes del andrógeno, y en la activación independiente del andrógeno de la ruta de señalamiento del RA.

El antígeno específico de la próstata (PSA) es un marcador tumoral específico de la próstata, y el marcador usado más frecuentemente para revisar, diagnosticar y determinar la prognosis de pacientes con cáncer de próstata en todo el mundo. Los andrógenos son reguladores reconocidos de la expresión del PSA. Sin embargo, aún después de la ablación del andrógeno, los niveles del PSA pueden aumentar y se emplean para indicar una enfermedad recurrente. Se ha informado sobre la activación no androgénica de los receptores del andrógeno que provocan el estímulo de la expresión del PSA, por ej., FGF-6 e IL-6 (interleucina-6). Estos reguladores reconocidos de la expresión del PSA contribuyen a un fenotipo más maligno en el cáncer de próstata. Véase D.-L. Lin et al., "Interleukin-6 induces androgen responsiveness in prostate cancer cells through up-regulation of androgen receptor expression", Clin. Cancer Res. vol. 7, págs. 1773-1781 (2001).

Para que un cáncer de próstata avance a la etapa independiente del andrógeno se requiere una interacción entre las células cancerosas, las proteínas de la matriz extracelular y las células estromales cercanas. Los receptores del andrógeno están presentes en las células estromales prostáticas, y se sabe que dichas células responden a los andrógenos. Véase J. Mohler et al., "Androgen and glucocorticoid receptors in the stroma and epithelium of prostatic hyperplasia and carcinoma", Clin. Cancer Res., vol. 2, págs. 889-895 (1996). Las células estromales prostáticas también expresan diversos factores de crecimiento (por ej., FCE FTC-ß1, bFGF y FCEV) y poseen receptores para los factores de crecimiento. Véase...

1. Un conjugado de ligando/toxina que comprende un ligando capaz de unirse al receptor de una célula cancerosa que se une a saposina C, conjugado a un grupo toxina, donde el conjugado indicado se une al receptor de la célula, y donde dicho ligando es saposina C o una prosaptida de la misma.

2. Un conjugado como el indicado en la reivindicación 1, donde la célula cancerosa se selecciona de entre el grupo formado por células de cáncer de próstata, células de cáncer de mama, células de cáncer de pulmón y células de cáncer de colon.

3. Un conjugado como el indicado en la reivindicación 2, donde dicha célula cancerosa es una célula de cáncer de próstata.

4. Un conjugado de ligando/toxina que comprende un ligando capaz de unirse al receptor de una célula estromal que se une a saposina C, conjugado a un grupo toxina, donde el conjugado indicado se une al receptor de la célula y donde dicho ligando es saposina C o una prosaptida de la misma.

5. Un conjugado como el indicado en la reivindicación 4, donde el receptor de la célula estromal es un receptor encontrado en una célula estromal de próstata.

6. Un conjugado como el indicado en las reivindicaciones 1-5, donde el ligando es saposina C.

7. Un conjugado como el indicado en las reivindicaciones 1-5, donde dicho ligando es una prosaptida.

8. Un conjugado como el indicado en la reivindicación 7, donde dicha prosaptida es TX14A.

9. Un conjugado como el indicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el agente citotóxico se selecciona de entre el grupo formado por la toxina de la difteria, toxina ricina, toxina abrina, exotoxina de pseudomonas, toxina shiga, a-amanitina, proteína antiviral de fitolaca (PAP), proteínas inhibidoras del ribosoma (RIP), melfalan, metotrexato, mostaza nitrogenada, doxorubicina, daunomicima, un radioisótopo ionizante y otros agentes citotóxicos.

10. Un conjugado como el indicado en la reivindicación 9, donde el agente citotóxico es una proteína inhibidora del ribosoma.

11. Un conjugado como el indicado en la reivindicación 10, donde el agente citotóxico es saporina.

12. Una composición farmacéutica que comprende un conjugado como el indicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un excipiente fisiológicamente aceptable.