Composiciones que comprenden montajes supramoleculares de insulina útiles para el tratamiento de la diabetes.

Un montaje supramolecular de insulina (SIA) para su utilización en el tratamiento de trastornos metabólicosseleccionados del grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo 1,

diabetes mellitus de tipo 2 y suscomplicaciones, comprendiendo dicho montaje una forma oligomérica insoluble y agregada de insulina como SIA I,SIA II, SIA III o combinación de las mismas, en la que SIA I consiste en grupos alargados con disposición parecida auna perla del monómero de insulina, SIA II consiste en una asociación lineal de grupos alargados con disposiciónparecida a una perla de los monómeros de insulina y SIA III consiste en aproximadamente el 90% de SIA-II y unaasociación densa, lineal de oligómeros de insulina.

Composiciones que comprenden montajes supramoleculares de insulina útiles para el tratamiento de la diabetes.

Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente india nº 914/DEL/2008 presentada el 7 de abril de 2008.

Campo técnico

La presente invención se refiere a proteínas terapéuticas para el tratamiento de la diabetes y otras enfermedades crónicas.

Antecedentes de la invención Los medicamentos de proteínas son la clase de fármacos que se expanden más rápidamente, que sirven a los pacientes con diabetes, cáncer, enfermedades cardiovasculares, renales, gastrointestinales, reumatológicas y neurológicas, entre muchas otras. El valor terapéutico y comercial de las proteínas como fármacos, incluyendo la insulina, eritropoyetina, G-CSF, activador del plasminógeno, y los interferones es indiscutible. Las proteínas mejoradas o sus formulaciones han mejorado la eficacia terapéutica de estos productos precursores, aumentando su potencia, el tiempo de acción, y otras propiedades.

La diabetes es una enfermedad crónica caracterizada por la incapacidad del cuerpo para producir insulina (Tipo I) o por la falta de respuesta a ella (Tipo II) (http://www.who.int/diabetes/en, King, H., Aubert. R.E. & Herman, W.H., Global burden of diabetes, 1995-2025: Prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 21, 14141431 (1998) ) . Hay una epidemia global emergente de diabetes tanto de las formas de tipo I como de tipo II. Casi 1, 1 millones de diabéticos perecieron en 2005 (Dunstan, D. W., Zimmet, P. Z., Welborn, T. A., De Courten, M. P., Cameron , A. J., et al.The rising prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance: The Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle Study. Diabetes Care 25, 829-834 (2002) ) . Sus consecuencias económicas son aún más asombrosas ya que la gente puede vivir durante años con diabetes, su causa de muerte a menudo se registra como cardiopatías e insuficiencias renales, presentándose ambas como una consecuencia secundaria de la diabetes. El restablecimiento del medio metabólico normal mediante la administración de insulina desde el exterior y minimizando de este modo el riesgo de complicaciones secundarias se ha convertido en una característica esencial de tratamiento de la diabetes. La terapia actual implica múltiples inyecciones subcutáneas (SC) /intramusculares (IM) de la insulina diariamente, lo que conduce a una pesada carga de observancia médica de los pacientes. Esto a su vez ha dado lugar a las rutas alternativas, menos invasivas de administración. Los intentos para aprovechar las vías nasal, oral, gastrointestinal y transdérmica, hasta la fecha han sido en su mayoría sin éxito. Aunque un régimen de insulina convencional para la diabetes de tipo I con dos inyecciones diarias de insulina es eficaz en el control de la glucemia posprandial, este tratamiento tiene un valor limitado debido a su insuficiencia para controlar la hiperglucemia en ayunas. Los pacientes con diabetes mellitus necesitan terapia de insulina para reforzar el suministro intrínseco de insulina una vez o dos veces al día. Además, homeostasis posprandial de la glucosa se mantiene mediante inyecciones regulares de insulina antes de cada comida. La terapia intensiva con insulina retrasa el inicio y o ralentiza el avance de las complicaciones secundarias, sin embargo los pacientes permanecen en un alto riesgo de hipoglucemia en ayunas. Una formulación de insulina que libera insulina de manera controlada durante largos períodos de tiempo liberaría a los pacientes de la necesidad de administrar múltiples dosis de insulina a diario. La presente invención proporciona una composición para una liberación prolongada de insulina para tratar la diabetes, tanto de tipo I como II.

Sumario de la invención La presente invención da a conocer proteínas terapéuticas para el tratamiento de la diabetes y otras enfermedades crónicas. La presente invención da a conocer particularmente el montaje supramolecular de insulina, en el que el montaje supramolecular de insulina comprende la forma oligomérica insoluble y agregada de insulina y/o exendina

4. La presente invención también da a conocer el montaje supramolecular de exendina-4 (por sus siglas en inglés, SEA) .

Un aspecto de la presente invención se refiere a un montaje supramolecular de insulina (SIA) para su utilización en el tratamiento de trastornos metabólicos seleccionados del grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2 y sus complicaciones, comprendiendo dicho montaje una forma oligomérica insoluble y agregada de insulina como SIA I, SIA II, SIA III o combinación de las mismas, en la que SIA I consiste en grupos alargados con disposición parecida a una perla del monómero de insulina, SIA II consiste en una asociación lineal de grupos alargados con disposición parecida a una perla de los monómeros de insulina y SIA III consiste en aproximadamente el 90% de SIA-II y una asociación densa, lineal de oligómeros de insulina.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un montaje supramolecular de insulina (SIA) útil como fármaco proteico para el tratamiento de trastornos metabólicos seleccionados del grupo formado por diabetes mellitus de tipo 1, de tipo 2 y sus complicaciones, en el que el montaje comprende una forma oligomérica insoluble y agregada de insulina como SIA I, en la que SIA I consiste en grupos alargados con una disposición parecida a una perla de monómeros de insulina.

Todavía otro aspecto de la presente invención se refiere a un montaje supramolecular de insulina (SIA) útil como fármaco proteico para el tratamiento de trastornos metabólicos seleccionados del grupo formado por diabetes mellitus de tipo 1, de tipo 2 y sus complicaciones, en el que el montaje comprende una forma oligomérica insoluble y agregada de insulina como SIA I, en la que SIA I consiste en grupos alargados con una disposición parecida a una perla de monómeros de insulina.

Aún otro aspecto de la presente invención se refiere a un montaje supramolecular de insulina (SIA) útil como fármaco proteico para el tratamiento de trastornos metabólicos seleccionados del grupo formado por diabetes mellitus de tipo 1, de tipo 2 y sus complicaciones, en el que el montaje comprende una forma oligomérica insoluble y agregada de insulina como SIA III, en la que SIA III consiste en una asociación densa, lineal de oligómeros de insulina.

Un aspecto más de la presente descripción se refiere a un montaje supramolecular de extendina-4 (SEA) útil como fármaco proteico para el tratamiento de la diabetes, en el que dicho montaje comprende la forma oligomérica insoluble y agregada de extendina-4.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos metabólicos seleccionados del grupo formado por diabetes mellitus de tipo 1, de tipo 2 y sus complicaciones, comprendiendo la composición una cantidad terapéuticamente eficaz del montaje supramolecular de insulina (SIA) dado a conocer en la presente invención.

Aún otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos metabólicos seleccionados del grupo formado por diabetes mellitus de tipo 1, de tipo 2 y sus complicaciones, comprendiendo la composición una cantidad terapéuticamente eficaz del montaje supramolecular de insulina-II (SIA-II) dado a conocer en el presente invención.

Todavía otro aspecto de la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos metabólicos seleccionados del grupo formado por diabetes mellitus de tipo 1, de tipo 2 y sus complicaciones, comprendiendo la composición una cantidad terapéuticamente eficaz del montaje supramolecular de insulina (SIA) y del montaje supramolecular de exendina-4 (SEA) dado a conocer en la presente memoria.

Aún otro aspecto de la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos metabólicos seleccionados del grupo formado por diabetes mellitus de tipo 1, de tipo 2 y sus complicaciones, comprendiendo la composición una cantidad terapéuticamente eficaz del montaje supramolecular de exendina-4 (SEA) dado a conocer en la presente memoria.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación del montaje supramolecular de insulina (SIA) dado a conocer en la presente invención, comprendiendo el proceso: la disolución de insulina a una temperatura de alrededor de 25 a 60ºC en una solución que tiene un pH comprendido en el intervalo de 1, 5 a 7, 8, y la incubación de la anterior durante un periodo de 6 a 48 horas con agitación constante para obtener el montaje supramolecular... [Seguir leyendo]

1. Un montaje supramolecular de insulina (SIA) para su utilización en el tratamiento de trastornos metabólicos seleccionados del grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2 y sus complicaciones, comprendiendo dicho montaje una forma oligomérica insoluble y agregada de insulina como SIA I, SIA II, SIA III o combinación de las mismas, en la que SIA I consiste en grupos alargados con disposición parecida a una perla del monómero de insulina, SIA II consiste en una asociación lineal de grupos alargados con disposición parecida a una perla de los monómeros de insulina y SIA III consiste en aproximadamente el 90% de SIA-II y una asociación densa, lineal de oligómeros de insulina.

2. El montaje supramolecular de insulina (SIA) para su utilización según la reivindicación 1, en el que dicha insulina es insulina humana recombinante, insulina bovina o porcina o mutantes/análogos de insulina.

3. El montaje supramolecular de insulina (SIA) para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicho montaje libera insulina a un ritmo que va de 0, 1 a 5, 4 ng/ml, durante aproximadamente 7 a 180 días, in vivo.

4. El montaje supramolecular de insulina (SIA) para su utilización según la reivindicación 1, en el que dicho montaje comprende SIA I y libera insulina a un ritmo que va de 4 a 5, 4 ng/ml, durante al menos 7 a 10 días.

5. El montaje supramolecular de insulina (SIA) para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho montaje comprende SIA II y libera insulina a un ritmo que va de 0, 5 a 1, 8 ng/ml, durante al menos 160 días.

6. El montaje supramolecular de insulina (SIA) para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho montaje comprende SIA III y libera insulina a un ritmo que va de 0, 1 a 0, 7 ng/ml, durante al menos 180 días.

7. El montaje supramolecular de insulina (SIA) para su utilización según la reivindicación 1, en el que dicho montaje comprende SIA II y en la administración a pacientes diabéticos mantiene el nivel casi normoglucémico (120 ± 30 mg/dl) durante al menos 160 días en un paciente que lo necesita.

8. El montaje supramolecular de insulina (SIA) para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que una sola dosis de dicho montaje en la administración mantiene un nivel casi normoglucémico (120 ± 30 mg/dl) durante al menos 7 a 180 días en un paciente que lo necesita, en el que la concentración de dicho montaje en dicha dosis está comprendida en el intervalo de 0, 125 a 3, 75 mg/kg de peso corporal; o

en el que una sola dosis de dicho montaje en la administración mantiene un nivel casi normoglucémico (120 ± 30 mg/dl) durante al menos 160 días en un paciente que lo necesita, en el que la concentración de dicho montaje en dicha dosis está comprendida en el intervalo de 0, 75 a 1, 25 mg/kg de peso corporal.

9. El montaje supramolecular de insulina (SIA) para su utilización según la reivindicación 1, que es un profármaco no citotóxico, no inmunógeno, no apoptósico y no mitógeno.

10. Una composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento de trastornos metabólicos seleccionados del grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2 y sus complicaciones, comprendiendo dicha composición una cantidad terapéuticamente eficaz del montaje supramolecular de insulina (SIA) definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

11. La composición farmacéutica para su utilización según la reivindicación 10, que comprende además excipientes, aditivos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

12. La composición farmacéutica para su utilización según la reivindicación 10 u 11, en el que la composición farmacéutica se administra por vía intramuscular, intradérmica o subcutánea, y/o en la que la composición farmacéutica se administra mediante un dispositivo capaz de liberar dicha composición, seleccionándose dicho dispositivo de un grupo que consiste en bombas, catéteres, parches e implantes.

13. Un procedimiento para la preparación del montaje supramolecular de insulina (SIA) definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, comprendiendo dicho procedimiento:

(a) disolver insulina a una temperatura de aproximadamente 25 a 60ºC, preferentemente a 37ºC, en una solución que tiene un pH comprendido en el intervalo de 1, 5 a 7, 8, preferentemente 6, 8 a 7, 8, aún más preferentemente 7, 2; y

(b) incubar la anterior durante un periodo de 6 a 48 horas, preferentemente de 8 a 12 horas, aún más preferentemente 10 horas, con agitación constante para obtener un montaje supramolecular de insulina (SIA) , en el que SIA comprende una forma oligomérica insoluble y agregada de insulina.

14. El procedimiento según la reivindicación 13, que comprende además:

(c) lavar dicho SIA con PBS; y

(d) volver a poner en suspensión dicho SIA en PBS.

15. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, la solución se selecciona de ácido clorhídrico o acético en agua que tiene el pH en el intervalo de aproximadamente 1, 5 a 2, 5; tampón de acetato sódico que tiene el pH en el intervalo de aproximadamente 3, 5 a 5, 5; tampón de fosfato (PBS) que tiene el pH 6 a 7, 5 y tampón de citrato que tiene el pH en el intervalo de aproximadamente 4 a 6.