Composiciones para mejorar la absorción oral de agentes antimicrobianos.

El uso de:

a) una carragenina que tiene un contenido de calcio de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 3% enpeso;

b) una ceftriaxona atrapada dentro de, o unida iónicamente a, la carragenina;

c) un catión calcio atrapado dentro de, o unido iónicamente a, la carragenina o la ceftriaxona; y

d) un Capmul.

en la fabricación de una composición farmacéutica para mejorar la absorción intestinal de un agenteantimicrobiano de cefalosporina después de la administración oral.

Composiciones para mejorar la absorción oral de agentes antimicrobianos Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones y procedimientos para mejorar la absorción intestinal de agentes antimicrobianos, y a sus sales, ésteres, éteres o hidratos farmacéuticamente aceptables, combinando el agente antimicrobiano seleccionado con un agente de unión catiónico, un biopolímero y un potenciador de absorción. Particularmente, la invención se refiere a composiciones y procedimientos para mejorar la absorción intestinal de agentes antimicrobianos de cefalosporina de tercera generación.

Antecedentes de la invención El tracto gastrointestinal, ("Gl") , particularmente el intestino delgado, es el sitio principal para la absorción de nutrientes y la mayor parte de agentes bioactivos. Para acomodar la cantidad de absorción que debe tener lugar en el intestino delgado, el área superficial se amplía debido a la presencia de vellosidades y micro vellosidades. Sin embargo, antes de que un compuesto bioactivo se transfiera del lumen intestinal a la sangre, el compuesto puede tener que soportar degradación o desactivación por los diversos componentes de los contenidos luminales. Además, puede requerirse que el compuesto pase a través de diversas barreras de absorción, tales como la capa de mucosa y la membrana intestinal del borde en cepillo. Muchos compuestos pasan estas barreras fácilmente, aunque hay muchos nutrientes y agentes bioactivos para los que estas barreras representan una grave obstrucción.

Hay muchos factores contributivos que pueden afectar a la biodisponibilidad oral de los fármacos en el tracto gastrointestinal. Éstos incluyen, por ejemplo, características del propio tracto Gl, tales como el espesor del epitelio, el área superficial, y el flujo sanguíneo, así como en entorno físico y químico local. Además, la absorción puede verse afectada por características de la propia sustancia farmacéutica, tales como su solubilidad en agua, su estabilidad química y su peso molecular.

La cefalosporina es el término general para un grupo de derivados antibióticos de cefalosporina C, que se obtienen a partir el hongo Cephalsporium Acremonium. Las cefalosporinas de primera generación y la mayor parte de las cefalosporinas de segunda generación son funcionales en formas de dosificación oral, aunque pueden ser ineficaces contra muchas formas de bacterias, tales como aquellas encontradas en las infecciones hospitalarias típicas. Muchas cefalosporinas de tercera generación, tales como ceftiofur, cefixima, cefepima, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftizoxima y ceftriaxona, debido a su amplio espectro de actividad, son eficaces contra algunas cepas bacterianas que son resistentes a muchas cefalosporinas de primera y segunda generación. Sin embargo, puesto que generalmente no son biodisponibles por vía oral, deben administrarse mediante inyección. Hay diversos factores que contribuyen a la baja absorción en el intestino de cefalosporinas de tercera generación después de la administración oral. En primer lugar, estos agentes antibacterianos generalmente están altamente ionizados y, por lo tanto, son muy polares e hidrófilos. Estas propiedades no les permiten penetrar fácilmente en la membrana mucosa intestinal hidrófoba. En segundo lugar, debido a sus propiedades reactivas, estos agentes antibacterianos generalmente son inestables en un entorno acuoso, tal como en los jugos gástricos y fluidos del intestino delgado.

Por lo tanto, estas cefalosporinas han sido menos eficaces cuando se administran por vías distintas de la parenteral para tratar infecciones bacterianas sistémicas. Frecuentemente, estos agentes deben administrarse más de una vez al día para conseguir el nivel de eficacia deseado. La necesidad de obtener un tratamiento mediante inyecciones intravenosas (i.v.) o intramusculares (i.m.) es poco práctica, puesto que dichos tratamientos a menudo requieren los servicios de doctores, enfermeras, u otros técnicos cualificados. Además, las inyecciones pueden ser dolorosas y provocar tensión física y psicológica a muchos pacientes, especialmente a pacientes pediátricos.

Aunque en algunos casos se ha encontrado que los tensioactivos iónicos, tales como lauril sulfato sódico, o agentes quelantes, tales como EDTA, potencian la absorción intestinal de moléculas grandes, se sabe que estas sustancias son dañinas para la membrana de la mucosa.

Otras tecnologías han demostrado alguna promesa a la hora de proporcionar composiciones y procedimientos para suministrar cefalosporinas de tercera generación por vía oral, mediante el aumento de la absorción intestinal. En la Patente de Estados Unidos N.º 4.525.339, se demostró que los agentes antibacterianos de β-lactama penetraban la membrana de la mucosa del intestino coadministrando mono-, di-, o triglicéridos de ácido graso C2-C12 (es decir, tales como Capmuls) como potenciadores de absorción. En la Patente de Estados Unidos N.º 5.190.748, la absorción de agentes antibacterianos (tales como ceftriaxona) por las vías oral y rectal se potenció utilizando un sistema para potenciar la absorción de dos componentes que comprende un éter de un alcohol C6-C18 y un polioxietilenglicol junto con un segundo componente seleccionado entre el grupo que consiste en ésteres de glicérido C6 a C18 de polioxietilenglicol, ácidos carboxílicos C6 a C18 o sales de los mismos, y ésteres de dos o más ácidos carboxílicos C6 a C18, glicerol, y un polioxietilenglicol. Además, en la Patente de Estados Unidos N.º

5.318.781, la absorción de agentes antibacterianos (tales como ceftriaxona) por las vías oral y rectal se potenció utilizando un sistema para potenciar la absorción de dos componentes que comprende Laureth-12 y un segundo componente en forma de sal de ácido cáprico y ácidos caprílicos, y un vehículo. Para la absorción óptima, el agente antimicrobiano que contiene el sistema potenciador de dos componentes desvelado en la misma puede incluir Miglyol-812, que es un triglicérido caprílico/cáprico. En la Patente de Estados Unidos N.º 4.722.941, la absorción permucosa de diversos terapéuticos, incluyendo agentes antibacterianos, se informa que se potencia mediante el uso de ácidos grasos y glicéridos de ácido graso saturados o insaturados.

Otras divulgaciones relacionadas con mejoras en la administración intestinal de antibióticos incluyen, por ejemplo, preparaciones orales que combinan un polímero que es soluble solo a pH 5, 5 o mayor y un polímero insoluble dirigido a liberarse en el intestino grueso (Patente Europea 49.590) ; y una forma de dosificación oral sólida revestida con una cantidad apropiada de polímero aniónico, documento WO 83/00435) .

Veda et al, J. Pham. Sci 1983, 72 (4) , pág. 454-458, desvelan una combinación de ceftizoxina sódica con etilcelulosa y un triglicérido de cadena media, que potenciaba la absorción oral del antibiótico.

Aunque cada uno de estos sistemas es bastante eficaz a la hora de suministrar agentes antibacterianos a través de la membrana de la mucosa después de la administración oral, cada uno tiene inconvenientes en el sentido de que previenen su uso generalizado. Algunas de las composiciones y/o procedimientos no proporcionan una administración de fármaco suficientemente significativa de manera que el uso funcional sea práctico. Además, otras composiciones y/o procedimientos de administración a la mucosa son demasiado costosos. Como los beneficios de las cefalosporinas de tercera generación y otros agentes antibacterianos han resultado evidentes, es deseable proporcionar composiciones y procedimientos para administrar estos agentes antibacterianos por vía oral y, de esta manera, proporcionar una vía de administración que es más conveniente y rentable para el paciente, y potencia la concentración funcional de agente antimicrobiano que puede absorberse.

La baja absorción oral los agentes antimicrobianos es perjudicial por diversas razones. La eficacia del fármaco puede reducirse o eliminarse debido a las bajas cantidades de fármaco que cruzan del tracto Gl en la circulación sistémica. La seguridad y la tolerancia pueden verse comprometidas puesto que una gran cantidad del fármaco ingerido puede terminar en el colon, causando diarrea, colitis y otros problemas gastrointestinales. Como resultado, puede haber una mayor incidencia de organismos resistentes al fármaco "seleccionados" en el colon debido a los mayores niveles de fármaco presentes.

La presente invención aborda la necesidad de agentes antimicrobianos biodisponibles por vía oral proporcionando composiciones y procedimientos para mejorar la absorción de agentes antimicrobianos que superen las dificultades asociadas con los procedimientos... [Seguir leyendo]

1. El uso de: a) una carragenina que tiene un contenido de calcio de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 3% en peso;

b) una ceftriaxona atrapada dentro de, o unida iónicamente a, la carragenina; c) un catión calcio atrapado dentro de, o unido iónicamente a, la carragenina o la ceftriaxona; y d) un Capmul.

en la fabricación de una composición farmacéutica para mejorar la absorción intestinal de un agente antimicrobiano de cefalosporina después de la administración oral.

2. El uso de la reivindicación 1, en la que la carragenina tiene un contenido de calcio menor de aproximadamente el 0, 4% en peso.

FIGURA 1

Dosificación Intraduodenal en Monos 20 mq/kg de OCTX1 + Capmul

FIGURA 2

Estudio de pK de Daptomicina Oral FIGURA 3

NEAD-103 Sesión 7: OCTX-2 (CTX:Capmul, 1:9) Sesión 9: OCTX-2 (Sin Capmul) Sesión 10: OCTX-2 (CTX:Capmul, 1:9)

FIGURA 4

Dosificación Intraduodenal en Ratas 40 mg/kg de OCTX1 + Capmul