Composiciones para la osteogénesis por distracción.

Una composición que consiste de una solución de factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) dispuesta en una matriz biocompatible,

para el uso en un método de estimular la osteogénesis en un procedimiento de osteodistracción, en donde estimular la osteogénesis consiste de: aplicar una cantidad efectiva de dicha composición a al menos un sitio de distracción ósea, en donde la solución de PDGF consiste de PDGF en un regulador, en donde el PDGF está presente en la solución en una concentración que varía de 0,01 mg/ml a 10 mg/ml, en donde la matriz biocompatible consiste de un material de armazón óseo y opcionalmente de un aglutinante biocompatible, en donde el material de armazón óseo consiste de un fosfato cálcico poroso o un aloinjerto, en donde el material de armazón óseo comprende poros interconectados, en donde el material de armazón óseo consiste de partículas en un intervalo de 100 a 5000 micrómetros (micras) de tamaño, y en donde el aglutinante biocompatible consiste de colágeno.

DESCRIPCION Composiciones para la osteogenesis por distraccion. REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio bajo la 35 U.S.C. § 119 (e) de la Solicitud Provisional N° de Serie 61/026.934, presentada el 7 de Febrero del 2008. CAMPO DE LA INVENCION La presente invencion se refiere a composiciones y metodos para el uso en procedimientos de osteodistraccion. ANTECEDENTES DE LA INVENCION La osteodistraccion u osteogenesis por distraccion es el proceso por el que se usa la distraccion incremental del callo de la fractura para estimular y prolongar la formacion de hueso activa, proporcionando de este modo un medio de obviar lo que de otra manera seria un defecto oseo grande. La osteogenesis por distraccion se usa en la reconstruccion de deformidades esqueleticas y en el alargamiento de los huesos, como en el tratamiento de la desigualdad de la longitud de las extremidades pediatrica. En los procedimientos de osteodistraccion, el hueso es dividido quirurgicamente en dos segmentos, y los dos extremos del hueso se separan gradualmente (fase de distraccion) . La tasa a la que los dos segmentos del hueso se separan es lo suficientemente lenta de tal forma que el nuevo hueso se pueda formar en el espacio. Cuando se ha alcanzado la longitud deseada, sigue una fase de consolidacion. Ya sea en los huesos largos o en el esqueleto craneofacial, la osteogenesis por distraccion tiene lugar principalmente a traves de osificacion intramembranosa. Los estudios histologicos han identificado 4 etapas que resultan en la eventual formacion del hueso maduro. Etapa I: El espacio de intervencion esta compuesto inicialmente de tejido fibroso (colageno orientado longitudinalmente con fibroblastos con forma de huso dentro de una matriz mesenquimal de celulas no diferenciadas) . Etapa II: Se observa que las trabeculas delgadas del hueso se extienden desde los extremos oseos. La formacion del hueso temprana avanza a lo largo de las fibras de colageno con osteoblastos en la superficie de estas espiculas oseas tempranas estableciendo la matriz osea. Histoquimicamente, se notan los niveles significativamente aumentados de fosfatasa alcalina, acido piruvico, y acido lactico. Etapa III: La remodelacion comienza con zonas de avance de la aposicion y resorcion del hueso y un aumento en el numero de osteoclastos. Etapa IV: Se forma el hueso cortical compacto temprano adyacente al hueso maduro de los extremos de hueso seccionados, con cada vez menos espiculas oseas orientadas longitudinalmente: esto se asemeja a la arquitectura normal. La remodelacion del hueso comienza durante la fase de consolidacion y continua durante 1-2 aros, transformando eventualmente el hueso regenerado en una estructura osea madura similar en tamaro y forma al hueso adyacente. Aunque el volumen de hueso nuevo es comparable al de los huesos adyacentes, los estudios en animales muestran que el contenido de mineral y la radiodensidad son aproximadamente un 30% menos, como lo es la resistencia a la traccion del segmento regenerado. Ademas, la consolidacion retrasada despues de la distraccion es una complicacion problematica. Cuando tiene lugar la consolidacion retrasada, la retirada de los fijadores del hueso se pospone y aumenta el riesgo de otras complicaciones, como infeccion. En vista de los problemas asociados con la consolidacion y la estructura de nuevo hueso resultante, seria deseable proporcionar sistemas de regeneracion osteogenica alternativos para el uso en procedimientos de osteodistraccion. Seria ademas deseable proporcionar metodos para usar sistemas de regeneracion osteogenica alternativos en procedimientos de osteodistraccion. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invencion proporciona composiciones y metodos para estimular la osteogenesis durante y/o despues de la distraccion osea. Las presentes composiciones facilitan y, en algunas realizaciones, aceleran la fase de consolidacion osea despues de la distraccion osea.

En un aspecto, una composicion de la presente invencion para estimular la osteogenesis durante y/o despues de la distraccion osea consiste de una solucion que comprende factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y una matriz biocompatible, en donde la solucion esta dispuesta en la matriz biocompatible como se define en la Reivindicacion 1. El PDGF esta presente en la solucion en una concentracion que varia de 0, 01 mg/ml a 10 mg/ml preferiblemente de alrededor de 0, 05 mg/ml a alrededor de 5 mg/ml o de alrededor de 0, 1 mg/ml a alrededor de 1, 0 mg/ml, o alrededor de 0, 3 mg/ml. La concentracion de PDGF dentro de la solucion puede estar dentro de cualquiera de los rangos de concentracion indicados anteriormente.

En algunas realizaciones de la presente invencion, el PDGF comprende homodimeros y heterodimeros de PDGF, incluyendo PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC, PDGF-DD, y mezclas y derivados de los mismos. En algunas realizaciones, el PDGF comprende PDGF-BB. En otra realizacion el PDGF comprende un PDGF recombinante humano (rh) como PDGF-BB recombinante humano (rhPDGF-BB) .

En algunas realizaciones de la presente invencion, el PDGF comprende fragmentos de PDGF. En algunas realizaciones el rhPDGF-B comprende los siguientes fragmentos: secuencias de aminoacidos 1-31, 1-32, 33-108, 33-109 y/o 1-108 de la cadena B completa. La secuencia de aminoacidos completa (1-109) de la cadena B del PDGF se proporciona en la Figura 15 de la Patente U.S. N° 5.516.896. Se debe entender que las composiciones de rhPDGF de la presente invencion pueden comprender una combinacion de rhPDGF-B intacta (1-109) y fragmentos de la misma. Se pueden emplear otros fragmentos de PDGF como los divulgados en la Patente U.S. N° 5.516.896. De acuerdo con una realizacion, el rhPDGF-BB comprende al menos un 50% de rhPDGF-B (1-109) intacto.

Una matriz biocompatible, comprende un material de armazon oseo. En algunas realizaciones, un material de armazon oseo comprende fosfato calcico. El fosfato calcico, en algunas realizaciones, comprende fosfato ºtricalcico. En algunas realizaciones, un material de armazon oseo comprende colageno u otros materiales polimericos biocompatibles.

La presente invencion proporciona una composicion para estimular la osteogenesis durante y/o despues de la distraccion osea que comprende una solucion de PDGF dispuesta en una matriz biocompatible, en donde la matriz biocompatible comprende un material de armazon oseo y opcionalmente un aglutinante biocompatible. La solucion de PDGF tiene una concentracion de PDGF como se ha descrito anteriormente. Un material de armazon oseo, en algunas realizaciones, comprende un fosfato calcico. En algunas realizaciones, un fosfato calcico comprende un fosfato º-tricalcico. Ademas, en algunas realizaciones, un aglutinante biocompatible, por ejemplo, puede promover la adhesion entre particulas de un material de armazon en la formacion de una matriz biocompatible. En algunas realizaciones, por ejemplo, un aglutinante biocompatible que comprende colageno puede promover la adhesion entre las particulas º-TCP de un material de armazon.

En algunas realizaciones, las matrices biocompatibles incluyen particulas de fosfato sodico con o sin aglutinantes biocompatibles o aloinjertos oseos como aloinjerto oseo liofilizado (DFDBA) , aloinjerto oseo liofilizado mineralizado (FDBA) , o matriz osea desmineralizada particulada (DBM) . En otra realizacion, las matrices biocompatibles comprenden aloinjerto oseo como DFDBA, DBM, u otros materiales de aloinjerto oseo incluyendo formas de hueso corticales, como bloques, curas, cilindros, o particulas, o particulas de hueso esponjoso de varias formas y tamaros.

Ademas, un aglutinante biocompatible, de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion, comprende proteinas, polisacaridos, acidos nucleicos, carbohidratos, polimeros sinteticos, o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, un aglutinante biocompatible comprende colageno. En otra realizacion, un aglutinante biocompatible comprende colageno, como colageno bovino o colageno humano.

Las composiciones de la invencion pueden ser para el uso al tratar un hueso durante un procedimiento de osteodistraccion y/o para el uso en la fabricacion de un medicamente util para tratar un hueso durante un procedimiento de osteodistraccion. Se debe entender que el uso de la composicion puede implicar cualquiera de las composiciones y/o metodos como se describen en la presente. Un aspecto de la invencion es el uso de una composicion que comprende una solucion de PDGF y una matriz biocompatible, en donde la solucion esta dispuesta en la matriz biocompatible, en la preparacion de un medicamente util para estimular la osteogenesis en un procedimiento de osteodistraccion. Una realizacion de la invencion es el uso de una composicion que comprende una solucion de PDGF y una matriz biocompatible, en donde la solucion esta dispuesta en la matriz... [Seguir leyendo]

1. Una composicion que consiste de una solucion de factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) dispuesta en una matriz biocompatible, para el uso en un metodo de estimular la osteogenesis en un procedimiento de osteodistraccion, en donde estimular la osteogenesis consiste de: aplicar una cantidad efectiva de dicha composicion a al menos un sitio de distraccion osea, en donde la solucion de PDGF consiste de PDGF en un regulador, en donde el PDGF esta presente en la solucion en una concentracion que varia de 0, 01 mg/ml a 10 mg/ml, en donde la matriz biocompatible consiste de un material de armazon oseo y opcionalmente de un aglutinante biocompatible, en donde el material de armazon oseo consiste de un fosfato calcico poroso o un aloinjerto, en donde el material de armazon oseo comprende poros interconectados, en donde el material de armazon oseo consiste de particulas en un intervalo de 100 a 5000 micrometros (micras) de tamaro, y en donde el aglutinante biocompatible consiste de colageno.

2.Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde en el mencionado metodo la composicion se va a aplicar durante:

a) la fase de distraccion del procedimiento de osteodistraccion, o b) la fase de consolidacion del procedimiento de osteodistraccion, o c) las fases de distraccion y consolidacion del procedimiento de osteodistraccion.

3. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el metodo comprende acelerar la consolidacion osea despues de la distraccion osea.

4. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde en el mencionado metodo la composicion se va a aplicar al sitio al menos dos veces.

5. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la matriz biocompatible consiste de un material de armazon oseo, en donde el material de armazon oseo consiste de un fosfato calcico poroso.

6. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la matriz biocompatible consiste de un material de armazon oseo y un aglutinante biocompatible, y en donde el material de armazon oseo consiste de un fosfato calcico poroso.

7. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 5 o la reivindicacion 6, para el uso de acuerdo con la reivindicacion 5 o la reivindicacion 6, en donde el fosfato calcico comprende º-TCP, opcionalmente en donde el fosfato calcico consiste de -TCP.

8. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 7, para el uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde el colageno y el º-TCP estan presentes en la matriz biocompatible en una proporcion de 20:80.

9. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la matriz biocompatible consiste de un material de armazon oseo, en donde el material de armazon oseo consiste de un aloinjerto.

10. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la matriz biocompatible consiste de un material de armazon oseo y un aglutinante biocompatible, y en donde el material de armazon oseo consiste de un aloinjerto.

11.Una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-10, para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-10, en donde el material de armazon oseo consiste de particulas en un intervalo de 1000 micrometros (micras) a 3000 micrometros (micras) de tamaro.

12.Una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-10, para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-10, en donde el material de armazon oseo consiste de particulas en un intervalo de 100 micrometros (micras) a 300 micrometros (micras) de tamaro.

13.Una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-10, para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-8, en donde el material de armazon oseo consiste de particulas en un intervalo de 250 micrometros (micras) a 1000 micrometros (micras) de tamaro.

14.Una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-13, para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-13, en donde a) el material de armazon oseo es reabsorbible de tal forma que al menos el 80% del material de armazon oseo es reabsorbido dentro de un aro de ser implantado, y/o b) la matriz biocompatible es capaz de absorber una cantidad de solucion de PDGF que es igual a al menos el 25% del peso de la matriz biocompatible, y/o c) el material de armazon osea tiene una porosidad mayor del 40%, y/o d) el material de armazon tiene una porosidad que facilita la migracion celular en la composicion.

15. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para el uso de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1-14, en donde el PDGF esta presente en la solucion a una concentracion de 0, 1 mg/ml a 1, 0 mg/ml.

16. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para el uso de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1-14, en donde el PDGF esta presente en la solucion a una concentracion de 0, 3 mg/ml.

17. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para el uso de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1-16, en donde

a) el regulador es acetato sodico; y/o b) el PDGF es PDGF-BB, opcionalmente en donde el PDGF es PDGF-BB recombinante humano (rh-PDGF-BB) .

18. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para el uso de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1-17, en donde la composicion es inyectable.

19. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el mencionado metodo comprende realizar un procedimiento de osteodistraccion que comprende:

a) dividir un hueso en un primer segmento oseo y un segundo segmento oseo; b) mover al menos uno del primer y el segundo segmentos oseos para formar un espacio entre el primer y el segundo segmentos oseos; y c) estimular la osteogenesis en el espacio.

en donde estimular la osteogenesis consiste aplicar una cantidad efectiva de la mencionada composicion al espacio.

20. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 19, para el uso de acuerdo con la reivindicacion 19, en donde el mencionado metodo comprende ademas repetir los pasos (b) y (c) un numero de veces necesario para alargar el hueso una cantidad deseada.

21. El uso de una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 en la preparacion de un medicamento util para estimular la osteogenesis en un procedimiento de osteodistraccion.