Composiciones orales de liberación controlada que comprende un compuesto de vitamina D y un soporte céreo.

Una formulación de cápsula oral para la liberación controlada de un compuesto de 25-hidroxivitamina D en elaparato digestivo de un sujeto que ingiere la formulación,

comprendiendo la formulación una mezcla cérea sólidao semisólida dispuesta en una cubierta de cápsula, comprendiendo la mezcla un compuesto de 25-hidroxivitamina D, un soporte céreo de liberación controlada, un agente lipoide y un vehículo oleaginoso para elcompuesto de 25-hidroxivitamina D.

Composiciones orales de liberación controlada que comprenden un compuesto de vitamina D y un soporte céreo Antecedentes

Campo de la divulgación La divulgación se refiere en general a composiciones farmacéuticas de liberación controlada. Más particularmente, la invención se refiere a una formulación de liberación controlada para la administración oral de un compuesto de vitamina D.

Breve descripción de la tecnología relacionada El colecalciferol y el ergocalciferol (se denominan colectivamente como “vitamina D”) son precursores secoesteroides liposolubles para prohormonas de vitamina D. Los metabolitos de vitamina D conocidos como 25hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 (denominados colectivamente en el presente documento “25hidroxivitamina D”) son prohormonas esteroideas liposolubles para hormonas de vitamina D que contribuyen al mantenimiento de los niveles normales de calcio y fósforo en el torrente sanguíneo.

El colecalciferol y ergocalciferol normalmente están presentes en concentraciones estables, bajas en la sangre humana. Se producen aumentos ligeros, si hay alguno, en los niveles de vitamina D en sangre después de las comidas ya que las dietas sin suplementar tienen bajo contenido en vitamina D, incluso las que contienen alimentos enriquecidos con vitamina D. Casi todo el suministro de vitamina D humana viene de alimentos enriquecidos, exposición a la luz del sol o de suplementos alimenticios, volviéndose la última fuente cada vez más importante. Los niveles en sangre de vitamina D suben solo gradualmente, si acaso, después de la exposición a la luz del sol ya que el 7-deshidrocolesterol cutáneo se modifica por la radiación UV a pre-vitamina D3, que experimenta conversión térmica en la piel a colecalciferol durante un periodo de varios días antes de circular en la sangre. Por el contrario, los suplementos tales como los actualmente disponibles, producen aumentos marcados en los niveles intraluminales, en sangre e intracelulares de vitamina D proporcionales a la dosis administrada.

Tanto el colecalciferol como el ergocalciferol se metabolizan a prohormonas mediante enzimas principalmente localizadas en el hígado del cuerpo humano. El colecalciferol se metaboliza a la prohormona 25-hidroxivitamina D3, y el ergocalciferol se metaboliza en dos prohormonas, 25-hidroxivitamina D2 y 24 (S) -hidroxivitamina D2. El colecalciferol y el ergocalciferol también se pueden metabolizar a prohormonas fuera del hígado en ciertas células, tales como enterocitos, mediante enzimas que son idénticas o similares a las encontradas en el hígado. Elevar las concentraciones de cualquier precursor aumenta la producción de prohormonas; de forma similar, disminuir las concentraciones de precursores disminuye la producción de hormonas. Aumentos repentinos en los niveles en sangre de colecalciferol y/o ergocalciferol (“colecalciferol/ergocalciferol”) pueden aumentar transitoriamente las concentraciones intracelulares de vitamina D, acelerar la producción de prohormonas y elevar las concentraciones intracelulares y en sangre de prohormonas. Los aumentos repentinos en los niveles en sangre de colecalciferol y/o ergocalciferol también pueden saturar las enzimas que producen las prohormonas, lo que produce el exceso de vitamina D que se va a catalizar o desviar a almacenamiento a largo plazo en tejido adiposo. La vitamina D almacenada en el tejido adiposo está menos disponible para la futura conversión a prohormonas. Los aumentos súbitos en los niveles intraluminales de vitamina D después de la ingesta de suplementos orales actuales pueden elevar directamente las concentraciones de vitamina D y prohormonas en los enterocitos locales, ejerciendo de esta manera efectos de “primer pase” sobre el metabolismo del calcio y el fósforo en el intestino delgado.

Las prohormonas de vitamina D se metabolizan además en los riñones a hormonas potentes. La prohormona 25hidroxivitamina D3 se metaboliza a una hormona 1a, 25-dihidroxivitamina D3 (o calcitriol) ; asimismo, 25hidroxivitamina D2 y 24 (S) -hidroxivitamina D2 se metabolizan a hormonas conocidas como 1a, 25-dihidroxivitamina D2 y 1a, 24 (S) -dihidroxivitamina D2, respectivamente. La producción de estas hormonas a partir de las prohormonas también se puede producir fuera del riñón en células que contienen la (s) enzima (s) requerida (s) .

Las subidas en las concentraciones en sangre o intracelulares de prohormonas pueden fomentar la excesiva producción extrarrenal de hormonas, lo que produce efectos adversos locales sobre el metabolismo del calcio y el fósforo. Tales subidas también pueden inhibir la producción hepática de prohormonas a partir de vitamina D suplementaria posterior y fomentar el catabolismo tanto de la vitamina D como de 25-hidroxivitamina D en el riñón y otros tejidos.

Las concentraciones de hormona de vitamina D en sangre permanecen en general constantes a lo largo del día en individuos sanos, pero pueden variar significativamente durante periodos de tiempo más largos en respuesta a cambios estacionales en la exposición a la luz del sol o cambios sostenidos en la ingesta de vitamina D. Normalmente, los niveles en sangre de colecalciferol, ergocalciferol y las tres prohormonas de vitamina D también son constantes a lo largo del día, dado un suministro sostenido, adecuado de vitamina D de la exposición a la luz del sol y una dieta sin suplementar. Sin embargo, los niveles en sangre de colecalciferol y ergocalciferol pueden aumentar marcadamente después de la administración de suplementos de vitamina D actualmente disponibles, especialmente en dosis que superen mucho las cantidades necesarias para prevenir la deficiencia de vitamina D, raquitismo u osteomalacia.

Las hormonas de vitamina D tienen papeles esenciales en la salud humana que están mediados por los receptores de vitamina D (VDR) intracelulares. En particular, las hormonas de vitamina D regulan los niveles de calcio en sangre controlando la adsorción del calcio alimenticio por el intestino delgado y la reabsorción del calcio por los riñones. Los niveles excesivos de hormonas pueden producir niveles anormalmente elevados de calcio en orina (hipercalciuria) , calcio en sangre (hipercalcemia) y fósforo en sangre (hiperfosfatemia) . Las hormonas de vitamina D también participan en la regulación de la diferenciación y el crecimiento celulares, secreción de hormona paratiroidea (PTH) por las glándulas paratiroideas, y formación y metabolismo normal del hueso. Además, las hormonas de vitamina D se requieren para el funcionamiento normal de los sistemas muculoesquelético, inmune y de renina y angiotensina. Se han postulado y elucidado otros numerosos papeles para las hormonas de vitamina D basándose en la presencia documentada de VDR intracelulares en casi cada tejido humano.

El hiperparatiroidismo secundario es un trastorno que se desarrolla principalmente debido a la deficiencia de vitamina D. Se caracteriza por niveles en sangre de PTH anormalmente elevados y, en ausencia de detección temprana y tratamiento, se asocia con hiperplasia de la glándula paratiroidea y una constelación de enfermedades óseas metabólicas. Es una complicación común de la enfermedad renal crónica (CKD) con incidencia creciente según progresa la CDK. El hiperparatiroidismo secundario también se puede desarrollar en individuos con riñones sanos, debido a factores medioambientales, culturales o nutricionales que previene el suministro adecuado de vitamina D.

Respecto al hiperparatiroidismo secundario y su aparición en CKD, hay una pérdida progresiva de células de las nefronas proximales, el sitio principal para la síntesis de las hormonas de vitamina D (colectivamente “1, 25dihidroxivitamina D”) a partir de 25-hidroxivitamina D3 y 25-hidroxivitamina D2. Además, la pérdida de nefronas funcionales produce una retención de exceso de fósforo que reduce la actividad de la 25-hidroxivitamina D-1ahidroxilasa renal, la enzima que cataliza la reacción que produce las hormonas de vitamina D. Estos dos hechos responden de los bajos niveles en suero de 1, 25-dihidroxivitamina D comúnmente encontrados en pacientes con CKD de moderada a grave cuando el suministro de vitamina D es adecuado.

Los niveles reducidos de 1, 25-dihidroxivitamina D en suero producen secreción aumentada, y por último excesiva, de PTH por mecanismos directos e indirectos. El hiperparatiroidismo resultante produce un recambio de hueso marcadamente aumentado y su secuela de osteodistrofia renal, que puede incluir una variedad de otras enfermedades, tales como, osteítis fibrosa quística, osteomalacia, osteoporosis, calcificación extraesquelética y trastornos relacionados, por ejemplo, dolor óseo, inflamación periarticular y esclerosis de Mockerberg.... [Seguir leyendo]

1. Una formulación de cápsula oral para la liberación controlada de un compuesto d.

2. hidroxivitamina D en el aparato digestivo de un sujeto que ingiere la formulación, comprendiendo la formulación una mezcla cérea sólida o semisólida dispuesta en una cubierta de cápsula, comprendiendo la mezcla un compuesto de 25hidroxivitamina D, un soporte céreo de liberación controlada, un agente lipoide y un vehículo oleaginoso para el compuesto d.

2. hidroxivitamina D.

2. La formulación según la reivindicación 1, en donde: el soporte céreo de liberación controlada comprende una cera no digerible; el agente lipoide comprende una mezcla de un emulsionante lipofílico que tiene un valor HLB de menos de 7 y un potenciador de absorción que tiene un valor HLB en un intervalo de 13 a 18; y el vehículo oleaginoso para el compuesto d.

2. hidroxivitamina D comprende un aceite mineral.

3. La formulación según la reivindicación 2, en donde: la cera no digerible comprende parafina; el emulsionante lipofílico que tiene un valor HLB de menos de 7 comprende una mezcla de mono- y diglicéridos de ácidos grasos; el potenciador de absorción que tiene un valor HLB en un intervalo de 13 a 18 comprende un glicérido poliglicolizado; el vehículo oleaginoso para el compuesto d.

2. hidroxivitamina D comprende parafina líquida; y el compuesto d.

2. hidroxivitamina D comprend.

2. hidroxivitamina D3.

4. La formulación según la reivindicación 3, en donde el potenciador de absorción que tiene un valor HLB en el intervalo de 13 a 18 comprende un glicérido poliglicolizado que tiene un punto de fusión de 44ºC y un valor HLB de 14.

5. La formulación según la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en donde la parafina está presente en un intervalo del 10% en peso al 30% en peso, el emulsionante lipofílico está presente en un intervalo del 20% en peso hasta el 40% en peso, el potenciador de absorción está presente en un intervalo del 8% en peso al 15% en peso y la parafina líquida está presente en un intervalo del 20% en peso al 40% en peso.

6. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la formulación está esencialmente libre de disgregantes.

7. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en forma de una cápsula de dosis única.

8. Una formulación como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en un método de tratamiento mediante terapia de un paciente en necesidad de suplemento de vitamina D, comprendiendo el tratamiento la administración oral de la formulación al paciente.

9. La invención de la reivindicación 8, en donde el tratamiento causa un aumento transitorio en los niveles totales en suero o sangre d.

2. hidroxivitamina D de no más de 3 ng/ml después de la administración de una dosis unitaria de la formulación.

10. La invención de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en donde el tratamiento produce un aumento transitorio en los niveles totales en suero o sangre de 1, 25-dihidroxivitamina D de no más de 75 pg/ml después de la administración de una dosis unitaria de la formulación.

11. La invención de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde el compuesto d.

2. hidroxivitamina D comprend.

2. hidroxivitamina D3 y en donde el tratamiento comprende la administración de l.

2. hidroxivitamina D3 a un paciente humano en una cantidad en un intervalo de 1 a 100 μg al día durante un periodo de tiempo extendido.

12. La invención de la reivindicación 11 en donde el periodo de tiempo extendido es al menos un mes.

13. La invención de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en donde el paciente es un paciente humano que tiene deficiencia en vitamina D.

14. La invención de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en donde el paciente es un paciente humano que tiene hiperparatiroidismo secundario asociado con deficiencia de vitamina D o hiperparatiroidismo secundario asociado con enfermedad renal.

15. La invención de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, en donde el compuesto d.

2. hidroxivitamina D comprend.

2. hidroxivitamina D3 y en donde el tratamiento comprende aumentar la concentración en suero de un paciente humano d.

2. hidroxivitamina D hasta al menos 30 ng/ml.