Composiciones macromoleculares de alta viscosidad para tratar afecciones oculares.

Una composición para uso en tratar una afección ocular por administración de la composición al interior de un ojode un mamífero,

comprendiendo la composición una cantidad terapéuticamente eficaz de un componenteantiangiogénico macromolecular (MAAC) que comprende un inhibidor directo o indirecto de una actividad de factorde crecimiento endotelial vascular (VEGF), o un agente seleccionado del grupo que consiste en un ácido nucleico talcomo un oligonucleótido y un polipéptido, en la cual la composición también comprende un componente inductor dela viscosidad que es ácido hialurónico que tiene un peso molecular promedio de 1,3 millones-2 millones de Dalton.

Composiciones macromoleculares de alta viscosidad para tratar afecciones oculares Antecedentes La presente invención se refiere a composiciones oftálmicamente útiles que comprenden un componente inductor de la viscosidad y un agente farmacéutico activo. El agente farmacéuticamente activo comprende un componente de antiangiogénesis macromolecular. La invención también se refiere a procedimientos de tratamiento y/o prevención de afecciones oculares tales como afecciones oculares anteriores y afecciones oculares posteriores. En una realización preferida, la presente invención se refiere a composiciones terapéuticas de liberación prolongada y de liberación sostenida que comprenden geles oftálmicamente aceptables, suspensiones, emulsiones y otras formulaciones líquidas que comprenden un componente inductor de la viscosidad y un componente de antiangiogénesis macromolecular.

Una composición farmacéutica (sinónimamente una “composición”) es una formulación que contiene al menos un principio activo (un componente de antiangiogénesis macromolecular [“MAA”] [“MAAC”]) , junto con un componente potenciador de la viscosidad. En ciertas realizaciones, la composición también puede contener uno o más excipientes, tampones, vehículos, estabilizadores, conservantes y/o agentes de carga, y es adecuada para administración a un paciente para lograr un efecto o resultado deseado. Las composiciones farmacéuticas desveladas en la presente memoria pueden tener utilidad terapéutica en diversas especies tales como, por Ejemplo, en pacientes o sujetos humanos.

Una variedad de afecciones oculares implican una enfermedad, mal o afección que afecta o implica el ojo o una de las partes o regiones del ojo y se caracteriza a un mayor o menor grado por angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos) .

En términos generales, el ojo incluye el globo ocular y los tejidos y fluidos que constituyen el globo ocular, los músculos perioculares (tales como los músculos oblicuo y recto) y la porción del nervio óptico que está dentro de o adyacente al globo ocular. Una afección ocular anterior es una enfermedad, mal o afección que afecta o que implica una región o sitio ocular anterior (es decir, parte delantera del ojo) , tal como un músculo periocular, un párpado o un tejido del globo ocular o fluido que está localizado anterior a la pared posterior de la cápsula del cristalino o músculos ciliares. Por tanto, una afección ocular anterior afecta o implica principalmente la conjuntiva, la córnea, la conjuntiva, la cámara anterior, el iris, la cámara posterior (anterior a la retina, pero posterior a la pared posterior de la cápsula del cristalino) , el cristalino o la cápsula del cristalino y vasos sanguíneos y nervio que vascularizan o inervan una región o sitio ocular anterior.

Una afección del segmento posterior (afección ocular posterior) del ojo es una enfermedad, mal o afección que afecta o implica significativamente un tipo de tejido o célula en una región o sitio ocular posterior (es decir, en una posición posterior a un plano por la pared posterior de la cápsula del cristalino) , tal como las partes por consiguiente localizadas de la coroides o esclerótica, vítreo, cámara vítrea, retina, nervio óptico (es decir, el disco óptico) y vasos sanguíneos y nervios que vascularizan o inervan una región o sitio ocular posterior (o segmento posterior) .

Por tanto, una afección ocular posterior puede incluir una enfermedad, mal o afección tal como, por Ejemplo, degeneración macular (tal como degeneración macular senil no exudativa y degeneración macular senil exudativa) ; neovascularización coroidea; neurorretinopatía macular aguda; edema macular (tal como edema macular cistoide y edema macular diabético) ; enfermedad de Behcet, trastornos retinianos, retinopatía diabética (incluyendo retinopatía diabética proliferativa) ; enfermedad oclusiva arterial retiniana; oclusión de la vena central de la retina; uveítis (incluyendo uveítis intermedia y anterior) ; desprendimiento de retina; traumatismo ocular que afecta un sitio o localización ocular posterior; una afección ocular posterior producida por o influida por un tratamiento con láser ocular ; afecciones oculares posteriores producidas por o influidas por una terapia fotodinámica; fotocoagulación; retinopatía por radiación; trastornos de la membrana epirretiniana; oclusión de la rama venosa de la retina; neuropatía óptica isquémica anterior; disfunción retiniana diabética por no retinopatía, retinitis pigmentosa y glaucoma. El glaucoma puede considerarse una afección ocular posterior debido a que un objetivo terapéutico puede ser prevenir la pérdida de o reducir la aparición de pérdida de visión debida a la lesión de o pérdida de células retinianas o células del nervio óptico (es decir, neuroprotección) . El crecimiento infiltrativo de nuevos vasos sanguíneos puede interrumpir o destruir tejido nervioso; por tanto, la inhibición de la angiogénesis también puede considerarse que proporciona protección a neuronas afectadas.

El edema macular es una causa importante de pérdida visual en pacientes, y puede acompañar a varias afecciones patológicas que incluyen, sin limitación, diabetes, oclusión de la vena central de la retina (OVCR) y oclusión de la rama venosa de la retina (ORVR) . Aunque la fotocoagulación láser puede reducir adicionalmente la pérdida de visión en pacientes con edema macular diabético (EMD) , la visión que ya ha disminuido por edema macular mediante muerte celular neural normalmente no mejora apreciablemente por el uso de fotocoagulación láser. Actualmente no hay tratamiento autorizado por la FDA (Agencia estadounidense del medicamento) para el edema macular asociado a OVCR. Para edema macular asociado a ORVR, la fotocoagulación con láser en rejilla puede ser un tratamiento eficaz para algunos pacientes.

El edema macular diabético se caracteriza por la fuga anómala de macromoléculas, tales como lipoproteínas, de capilares retinianos en el espacio extravascular, seguido de una entrada oncótica de agua en el espacio extravascular. La fuga puede producirse por o agravarse por el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) . Las anomalías en el epitelio pigmentario retiniano (EPR) también puede producir o contribuir a edema macular diabético. Estas anomalías pueden permitir que el aumento de fluido de los coriocapilares entre en la retina o pueden disminuir la salida normal de fluido de la retina a los coriocapilares. La rotura de la barrera hemorretiniana al nivel de los capilares retinianos y el epitelio pigmentario retiniano también puede ir acompañada o producirse por cambios en proteínas de la zona de oclusión. Antcliff R. y col. Marshall J., The Pathogenesis of Edema In Diabetic Maculopathy, Semin Ophthalmol 1999; 14:223-232.

El edema macular de la enfermedad oclusiva venosa puede resultar de la formación de trombos en la lámina cribrosa o en un cruce arteriovenoso. Estos cambios pueden producir un aumento en la permeabilidad de los capilares retinianos y edema retiniano concomitante. El aumento en la permeabilidad de los capilares retinianos y posterior edema retiniano puede resultar de una rotura de la barrera hemorretiniana mediada en parte por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , una glucoproteína de 45 kD. Se sabe que el VEGF puede aumentar la permeabilidad vascular; posiblemente aumentando la fosforilación de las proteínas de la zona de oclusión tales como ocludina y la zona de oclusión. Similarmente, en estados de enfermedad no ocular humana tales como ascitis, el VEGF se ha caracterizado como un potente factor de permeabilidad vascular (VPF) .

Bioquímicamente, se sabe que el VEGF es un importante contribuyente al aumento en el número de capilares en tejido que experimenta angiogénesis. Células endoteliales de capilares bovinos proliferarán y mostrarán signos de estructuras tubulares in vitro tras la estimulación por VEGF. La regulación por incremento de VEGF es un componente importante de la respuesta fisiológica a ejercitar y se sospecha que su función en la angiogénesis es un posible tratamiento en lesiones vasculares.

VEGF produce una cascada de señalización intracelular en células endoteliales. VEGF que se une al receptor 2 de VEGF (VEGFR-2) inicia una cascada de señalización de tirosina cinasas que estimula la producción de factores que estimulan de diversas formas la permeabilidad vascular (óxido nítrico sintasa epitelial; (eNOS) , proliferación/supervivencia (bFGF; factor de crecimiento de fibroblastos básico) , migración (moléculas de adhesión intercelular (ICAM) ; moléculas de adhesión de células vasculares (VCAM) ; metaloproteasas de la matriz (MMP) )... [Seguir leyendo]

1. Una composición para uso en tratar una afección ocular por administración de la composición al interior de un ojo de un mamífero, comprendiendo la composición una cantidad terapéuticamente eficaz de un componente antiangiogénico macromolecular (MAAC) que comprende un inhibidor directo o indirecto de una actividad de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , o un agente seleccionado del grupo que consiste en un ácido nucleico tal como un oligonucleótido y un polipéptido, en la cual la composición también comprende un componente inductor de la viscosidad que es ácido hialurónico que tiene un peso molecular promedio de 1, 3 millones-2 millones de Dalton.

2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de una disolución.

3. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de un gel.

4. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de una suspensión.

5. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual un síntoma de la afección ocular es angiogénesis.

6. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicho MAAC comprende un ácido nucleico seleccionado del grupo que consiste en un aptámero, un ARNi, una ribozima y un oligonucleótido antisentido.

7. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicho MAAC comprende Cand5.

8. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicho MAAC comprende al menos un ácido nucleico que tiene una secuencia de ácidos nucleicos que tiene al menos el 80% de identidad, o al menos el 90% de identidad, o al menos el 95% de identidad con una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID Nº: 1, SEC ID Nº: 2, SEC ID Nº: 3, SEC ID Nº: 4, SEC ID Nº: 5, SEC ID Nº: 6, SEC ID Nº: 7, SEC ID Nº: 8, SEC ID Nº: 9, SEC ID Nº: 10, SEC ID Nº: 11, SEC ID Nº: 14, SEC ID Nº: 15, SEC ID Nº: 22 y SEC ID Nº: 23, y secuencias de nucleótidos correspondientes a cualquiera de éstas que contienen al menos un nucleótido modificado.

9. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicho MAAC comprende una proteína seleccionada del grupo que consiste en un anticuerpo, un mimético de anticuerpo, un inhibidor de la angiogénesis y un inhibidor de receptor.

10. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicho MAAC comprende una proteína seleccionada del grupo que consiste en ADNECTIN® CT-322, ADNECTIN® C7S100, ADNECTIN® C7C100, inhibidor de péptido de urocinasa A6, rapamicina, endostatina, angiostatina, tumstatina, factor derivado de epitelio pigmentario, VEGF TRAP®, IMC-18F1 y IMC-1121 Fab.

11. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicho MAAC es un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos que tienen al menos el 80% de identidad, o al menos el 90% de identidad, o al menos el 95% de identidad con la secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID Nº: 16, SEC ID Nº: 17, SEC ID Nº: 18, SEC ID Nº: 19, SEC ID Nº: 20 y SEC ID Nº: 21.

12. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicho componente inductor de la viscosidad tiene una viscosidad de al menos 100 mPa·s (cps) a una velocidad de cizallamiento de 0, 1/segundo a 25ºC, o al menos 1000 mPa·s (cps) a una velocidad de cizallamiento de 0, 1/segundo a 25ºC, o al menos 10.000 mPa·s (cps) a una velocidad de cizallamiento de 0, 1/segundo a 25ºC, o al menos 70.000 mPa·s (cps) a una velocidad de cizallamiento de 0, 1/segundo a 25ºC, o al menos 200.000 mPa·s (cps) a una velocidad de cizallamiento de 0, 1/segundo a 25ºC, o al menos 250.000 mPa·s (cps) a una velocidad de cizallamiento de 0, 1/segundo a 25ºC, o al menos 300.000 mPa·s (cps) a una velocidad de cizallamiento de 0, 1/segundo a 25ºC.

13. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es para administración al interior de dicho ojo por disposición en el segmento posterior del ojo mediante una aguja de calibre 27, o mediante una aguja de calibre

30.

14. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicha afección ocular es una afección del segmento posterior del ojo.

15. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicha afección está seleccionada del grupo que consiste en degeneración macular que incluye degeneración macular senil no exudativa y degeneración macular senil exudativa, neovascularización coroidea, retinopatía, retinopatía diabética, neurorretinopatía macular aguda y crónica, coriorretinopatía serosa central, edema macular, epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatía en perdigonada, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, fibrosis subrretiniana, síndrome de uveítis, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, enfermedad oclusiva arterial retiniana, oclusión de la vena central de la retina, coagulopatía intravascular diseminada, oclusión de la rama venosa de la retina, cambios del fondo hipertensor, síndrome isquémico ocular, microaneurismas arteriales retinianas, enfermedad de Coat, telangiectasia parafoveal, oclusión de la vena hemirretiniana, papiloflebitis, oclusión de la

arteria retiniana central, oclusión de la rama arterial de la retina, enfermedad de la arteria carótida (EAC) , angeítis en rama congelada, retinopatía de células falciformes, estrías angioides, vitreorretinopatía exudativa familiar, enfermedad de Eales, retinopatía vítrea proliferativa, retinopatía diabética proliferativa, enfermedad retiniana asociada a tumores, hipertrofia congénita del EPR, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metástasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y epitelio pigmentario retiniano, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo ocular, astrocitoma retiniano, tumores linfoides intraoculares, degeneración retiniana miópica, epitelitis pigmentaria retiniana aguda.