Composiciones inmunógenas que incluyen moduladores de la actividad de TLR.

Composición inmunógena que comprende (i) un compuesto de Fórmula (I),

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, (ii) un antígeno, y (iii) un adyuvante que contiene aluminio; en la que el adyuvante que contiene aluminio está seleccionado de entre hidróxido de aluminio, oxihidróxido de aluminio e hidroxifosfato de aluminio; y en la que el compuesto de Fórmula (I) es un agonista de TLR7:

en la que:

R1 es H, alquilo C1-C6, -C(R5)2OH, -L1R5, -L1R6, -L2R5, -L2R6, -OL2R5 u -OL2R6;

L1 es -C(O)- u -O-;

L2 es alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, arileno, heteroarileno o -((CR4R4)pO)q(CH2)p-, en la que el alquileno C1-C6 y el alquenileno C2-C6 de L2 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos fluoro;

cada L3 está seleccionado independientemente de entre alquileno C1-C6 y -((CR4R4)pO)q(CH2)p-, en la que el alquileno C1-C6 de L3 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos fluoro;

L4 es arileno o heteroarileno;

R2 es H o alquilo C1-C6;

R3 está seleccionado de entre alquilo C1-C4, -L3R5, -L1R5, -L3R7, -L3L4L3R7, -L3L4R5, -L3L4L3R5, -OL3R5, -OL3R7, -OL3L4R7, -OL3L4L3R7, -OR8, -OL3L4R5, OL3L4L3R5 y -C(R5)2OH;

cada R4 está seleccionado independientemente de entre H y fluoro;

R5 es -P(O)(OR9)2; R6 es -CF2P(O)(OR9)2 o -C(O)OR10;

R7 es -CF2P(O)(OR9)2;

R8 es H o alquilo C1-C4;

cada R9 está seleccionado independientemente de entre H y alquilo C1-C6;

R10 es H o alquilo C1-C4;

cada p está seleccionado independientemente de entre 1, 2, 3, 4, 5 y 6, y q es 1, 2, 3 ó 4;

a condición de que cuando R3 sea alquilo C1-C4 u -OR8, R1 sea -C(R5)2OH, -L1R5, -L1R6, -L2R5, -L2R6, -OL2R5, u -OL2R6, en la que R6 es -CF2P(O)(OR9)2.

La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de EE.UU. 61/239.156, presentada el 2 de septiembre de 2009.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a moduladores de los receptores tipo Toll (TLR) y a tales compuestos para su uso en los métodos descritos en el presente documento, por ejemplo, cuando se administran conjuntamente con antígenos y adyuvantes que contienen aluminio.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El sistema inmunitario innato logra la detección temprana de las clases específicas de patógenos con la ayuda de los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) . Los patógenos detectados incluyen virus, bacterias, protozoos y hongos, y cada uno expresa constitutivamente un conjunto de moléculas resistentes a las mutaciones, específicas de clase, llamados patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) . Estos marcadores moleculares pueden estar compuestos por proteínas, hidratos de carbono, lípidos, ácidos nucleicos o combinaciones de los mismos, y pueden estar situados interna o externamente. Los ejemplos de PAMP incluyen hidratos de carbono bacterianos (lipopolisacárido o LPS, manosa) , ácidos nucleicos (ADN o ARN bacteriano o viral) , peptidoglicanos y ácidos lipotecoicos (de bacterias Gram positivas) , N-formilmetionina, lipoproteínas y glucanos fúngicos.

Los receptores de reconocimiento de patrones han evolucionado para aprovechar las tres cualidades de PAMP. En primer lugar, la expresión constitutiva permite al hospedador detectar el patógeno independientemente de la etapa de su ciclo vital. En segundo lugar, los PAMP son específicos de clase, lo que permite al hospedador distinguir entre los patógenos y adaptar así su respuesta. En tercer lugar, la resistencia a las mutaciones permite al hospedador reconocer al patógeno independientemente de su cepa concreta.

Los receptores de reconocimiento de patrones están implicados en algo más que el reconocimiento de los patógenos a través de sus PAMP. Una vez unidos, los receptores de reconocimiento de patrones tienden a agruparse, atraer hacia el complejo otras proteínas extracelulares e intracelulares, e iniciar las cascadas de señalización que en última instancia afectan a la transcripción. Además, los receptores de reconocimiento de patrones están implicados en las funciones de apoptosis, activación del complemento, coagulación, fagocitosis e inflamación en respuesta a la detección de patógenos.

Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) pueden dividirse en PRR endocíticos o PRR de señalización. Los PRR de señalización incluyen las grandes familias de receptores tipo Toll unidos a membrana (TLR) y receptores tipo NOD citoplasmáticos, mientras que los PRR endocíticos promueven la fijación, la ingestión y la destrucción de los microorganismos por los fagocitos sin transmitir una señal intracelular, se encuentran en todos fagocitos e intervienen en la eliminación de las células apoptóticas. Además, los PRR endocíticos reconocen los carbohidratos e incluyen los receptores de manosa de los macrófagos, los receptores de glucano presentes en todos los fagocitos y los receptores scavenger que reconocen ligandos cargados.

En el documento WO 2007/109813 se describen compuestos de imidazoquinoxalina que son agonistas de TLR7 o TLR8 como modificadores de la respuesta inmunitaria en composiciones inmunógenas que comprenden antígenos.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. En el presente documento se proporcionan composiciones inmunógenas que comprenden un agonista del receptor tipo Toll 7 (TLR7) , un adyuvante que contiene aluminio y un antígeno. Tales agonistas de TLR7 son inmunopotenciadores que se unen a adyuvantes que contienen aluminio seleccionados de entre hidróxido de aluminio, oxihidróxido de aluminio e hidroxifosfato de aluminio. En una forma de realización preferente, el agonista de TLR7 es un compuesto de Fórmula (I) como se describe más adelante. Por lo tanto, en el presente documento también se proporcionan composiciones inmunógenas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) (que se describe más adelante) , un adyuvante que contiene aluminio y un antígeno. En determinadas formas de realización, el compuesto de Fórmula (I) está presente en una cantidad eficaz para provocar, inducir o potenciar una respuesta inmunitaria frente al antígeno en un sujeto al que se administra la composición. En tales composiciones inmunógenas el compuesto de Fórmula (I) está presente en una cantidad suficiente para producir un efecto inmunoestimulador al ser administrado. En tales composiciones inmunógenas el adyuvante que contiene aluminio está seleccionado de entre hidróxido de aluminio, oxihidróxido de aluminio e hidroxifosfato aluminio. En determinadas formas de realización de tales composiciones inmunógenas, el adyuvante que contiene aluminio es oxihidróxido de aluminio o hidróxido de aluminio. En determinadas formas de realización de tales composiciones inmunógenas, el antígeno es un antígeno bacteriano (tal como un antígeno de MenB, un sacárido de MenA, un sacárido de MenY, un sacárido de MenW135, sacárido de MenC, etc.) . En otras formas de realización de tales composiciones inmunógenas, el antígeno es un antígeno viral (tal como un antígeno de RSV, un antígeno de la gripe, etc.) . En determinadas formas de realización de tales composiciones inmunógenas, el antígeno es un polipéptido. En determinadas formas de realización de tales composiciones inmunógenas, el antígeno es un sacárido. En determinadas formas de realización tales composiciones inmunógenas comprenden adicionalmente un adyuvante adicional. En determinadas formas de realización, una composición inmunógena de este tipo es un sólido secado. En determinadas formas de realización, una composición inmunógena de este tipo es un sólido liofilizado.

En un aspecto proporcionado en el presente documento, los compuestos de Fórmula (I) incluyen sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos) , los derivados N-óxido, derivados profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, y tienen una estructura de acuerdo con la Fórmula (I) :

en la que:

R1 es H, alquilo C1-C6, -C (R5) 2OH, -L1R5, -L1R6, -L2R5, -L2R6, -OL2R5 u -OL2R6; L1 es -C (O) - u -O-; L2 es alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, arileno, heteroarileno o - ( (CR4R4) pO) q (CH2) p-, en la que el alquileno C1-C6 y el alquenileno C2-C6 de L2 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos fluoro; cada L3 está seleccionado independientemente de entre alquileno C1-C6 y - ( (CR4R4) pO) q (CH2) p-, en la que el alquileno C1-C6 de L3 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos fluoro; L4 es arileno o heteroarileno; R2 es H o alquilo C1-C6; R3 está seleccionado de entre alquilo C1-C4, -L3R5, -L1R5, -L3R7, -L3L4L3R7, -L3L4R5, -L3L4L3R5, -OL3R5, -OL3R7, -OL3L4R7, -OL3L4L3R7, -OR8, -OL3L4R5, OL3L4L3R5 y -C (R5) 2OH; cada R4 está seleccionado independientemente de entre H y fluoro; R5 es -P (O) (OR9) 2; R6 es -CF2P (O) (OR9) 2 o -C (O) OR10; R7 es -CF2P (O) (OR9) 2; R8 es H o alquilo C1-C4; cada R9 está seleccionado independientemente de entre H y alquilo C1-C6; R10 es H o alquilo C1-C4; cada p está seleccionado independientemente de entre 1, 2, 3, 4, 5 y 6, y q es 1, 2, 3 ó 4;

a condición de que cuando R3 sea alquilo C1-C4 u -OR8, R1 sea -C (R5) 2OH, -L1R5, -L1R6, -L2R5, -L2R6, -OL2R5, u -OL2R6, en la que R6 es -CF2P (O) (OR9) 2.

En determinadas formas de realización de los compuestos de Fórmula (I) , R1 es alquilo C1-C6, en otras formas de realización R1 es un metilo. En determinadas formas de realización, R1 es H. En otras formas de realización, R1 es -C (R5) 2OH, -L1R5, -L1R6, -L2R5, -L2R6, -OL2R5, u -OL2R6.

En determinadas formas de realización de los compuestos de Fórmula (I) , cuando R1 es -C (R5) 2OH, -L1R5, -L1R6, -L2R5, -L2R6, -OL2R5, u -OL2R6, entonces R3 es -OR8 o alquilo C1-C6. En determinadas formas de realización, R1 es -C (R5) 2OH, -L1R5, -L1R6, -L2R5, -L2R6, OL2R5 u -OL2R6, y R3 es -OMe.

En algunas formas de realización de los compuestos de Fórmula (I) , R2 es alquilo C1-C6. En determinadas formas de realización, R2 es metilo.

En algunas formas de realización de los compuestos de Fórmula (I) , R3 está seleccionado de entre alquilo C1-C4, -L3R5, -L1R5, -L3R7, -L3L4L3R7, -L3L4R5, y -L3L4L3R5. En formas de realización alternativas, R3 está seleccionado de entre -OL3R5, -OL3R7, -OL3L4R7, -OL3L4L3R7, -OR8, -OL3L4R5, -OL3L4L3R5 y -C (R5) 2OH. En determinadas formas de realización, R3 es -OL3R5, en la que -OL3R5 es un grupo de fórmula -O (CH2) 1-5P... [Seguir leyendo]

1. Composición inmunógena que comprende (i) un compuesto de Fórmula (I) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, (ii) un antígeno, y (iii) un adyuvante que contiene aluminio; en la que el adyuvante que contiene aluminio está seleccionado de entre hidróxido de aluminio, oxihidróxido de aluminio e hidroxifosfato de aluminio; y en la que el compuesto de Fórmula (I) es un agonista de TLR7:

en la que:

R1 es H, alquilo C1-C6, -C (R5) 2OH, -L1R5, -L1R6, -L2R5, -L2R6, -OL2R5 u -OL2R6; L1 es -C (O) - u -O-; L2 es alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, arileno, heteroarileno o - ( (CR4R4) pO) q (CH2) p-, en la que el alquileno C1-C6 y el alquenileno C2-C6 de L2 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos fluoro; cada L3 está seleccionado independientemente de entre alquileno C1-C6 y - ( (CR4R4) pO) q (CH2) p-, en la que el alquileno C1-C6 de L3 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos fluoro; L4 es arileno o heteroarileno; R2 es H o alquilo C1-C6; R3 está seleccionado de entre alquilo C1-C4, -L3R5, -L1R5, -L3R7, -L3L4L3R7, -L3L4R5, -L3L4L3R5, -OL3R5, -OL3R7, -OL3L4R7, -OL3L4L3R7, -OR8, -OL3L4R5, OL3L4L3R5 y -C (R5) 2OH; cada R4 está seleccionado independientemente de entre H y fluoro; R5 es -P (O) (OR9) 2; R6 es -CF2P (O) (OR9) 2 o -C (O) OR10; R7 es -CF2P (O) (OR9) 2; R8 es H o alquilo C1-C4; cada R9 está seleccionado independientemente de entre H y alquilo C1-C6; R10 es H o alquilo C1-C4; cada p está seleccionado independientemente de entre 1, 2, 3, 4, 5 y 6, y q es 1, 2, 3 ó 4; a condición de que cuando R3 sea alquilo C1-C4 u -OR8, R1 sea -C (R5) 2OH, -L1R5, -L1R6, -L2R5, -L2R6, -OL2R5, u -OL2R6, en la que R6 es -CF2P (O) (OR9) 2.

2. Composición inmunógena según la reivindicación 1, en la que:

R1 es alquilo C1-C6; R2 es alquilo C1-C6; R3 es -OL3R5 u -OL3R7; R5 es -P (O) (OH) 2; R7 es -CF2P (O) (OH) 2, y L3 es alquileno C1-C6; o en la que:

R1 es alquilo C1-C6; R2 es alquilo C1-C6; R3 es -OL3R5 u -OL3R7; R5 es -P (O) (OH) 2; R7 es -CF2P (O) (OH) 2; L3 es - ( (CR4R4) pO) q (CH2) p-; R4 es H; q es 1 ó 2, y

p es 2; o en la que:

R1 es -L2R6; R2 es alquilo C1-C6; R3 es -OL3R5 u -OL3R7;

R5 es -P (O) (OH) 2; R6 es -C (O) OH; R7 es -CF2P (O) (OH) 2; L2 es alquileno C1-C6; y

L3 es alquileno C1-C6; o en la que:

R1 es -L2R6; R2 es alquilo C1-C6; R3 es -OL3R5 u -OL3R7; R5 es -P (O) (OH) 2; R6 es -C (O) OH; R7 es -CF2P (O) (OH) 2; L2 es alquileno C1-C6; L3 es - ( (CR4R4) pO) q (CH2) p-; R4 es H; q es 1 ó 2, y

p es 2 o en la que:

R1 es -C (R5) 2OH, -L1R5, -L2R5 o -L1R6; R2 es alquilo C1-C6; R3 es -OR8; R8 es alquilo C1-C6; R5 es -P (O) (OH) 2; R6 es -CF2P (O) (OH) 2; L1 es -C (O) -, y

L2 es alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos fluoro; o en la que:

R1 es alquilo C1-C6; R2 es alquilo C1-C6; R3 es -OL3L4R5, -OL3L4L3R5 u -OL3L4 L3R7; R5 es -P (O) (OH) 2; R7 es -CF2P (O) (OH) 2; cada L3 es independientemente un alquileno C1-C6, y

L4 es fenileno; o en la que:

R1 es alquilo C1-C6; R2 es alquilo C1-C6; R3 es -C (R5) 2OH o -L1R5; R5 es -P (O) (OH) 2, y L1 es -C (O) - u -O-.

3. Composición inmunógena según la reivindicación 1, en la que R8 es metilo.

4. Composición inmunógena según la reivindicación 1, en la que R1 es metilo.

5. Composición inmunógena según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que R2 es metilo.

6. Composición inmunógena según la reivindicación 1, en la que el compuesto está seleccionado de entre:

ácido 4- (4- (2- (5-amino-8-metilbenzo[f][1, 7]naftiridin-2-il) etil) -3-metilfenoxi) -1, 1-difluorobutilfosfónico; ácido 3- (5-amino-2- (4- (4, 4-difluoro-4-fosfonobutoxi) -2-metilfenetil) benzo[f][1, 7]naftiridin-8-il) propanoico; ácid.

3. (5-amino-2- (4- (2- (3, 3-difluoro-3-fosfonopropoxi) etoxi) -2-metilfenetil) benzo[f][1, 7]naftiridin- 8il) propanoico; ácido 3- (5-amino-2- (2-metil-4- (2- (2- (2-fosfonoetoxi) etoxi) etoxi) fenetil) benzo[f][1, 7]naftiridin-8-il) propanoico; dihidrogenofosfato de 4- (2- (5-amino-8-metilbenzo[f][1, 7]naftiridin-2-il) etil) -3-metilfenilo; ácido (4- (2- (5-amino-8-metilbenzo[f][1, 7]naftiridin-2-il) etil) -3-metilfenoxi) metilfosfónico; ácido 5- (4- (2- (5-amino-8-metilbenzo[f][1, 7]naftiridin-2-il) etil) -3-metilfenoxi) -1, 1-difluoropentilfosfónico; ácido 4- (4- (2- (5-amino-8-metilbenzo[f][1, 7]naftiridin-2-il) etil) -3-metilfenoxi) -1, 1-difluorobutilfosfónico; ácido 3- (2- (4- (2- (5-amino-8-metilbenzo[f][1, 7]naftiridin-2-il) etil) -3-metilfenoxi) etoxi) -1, 1-difluoropropilfosfónico; ácido 2- (4- ( (4- (2- (5-amino-8-metilbenzo[f][1, 7]naftiridin-2-il) etil) -3-metilfenoxi) metil) fenil) -1, 1difluoroetilfosfónico; ácido 2- (5-amino-2- (4-metoxi-2-metilfenetil) benzo[f][1, 7]naftiridin-8-il) -1, 1-difluoro-2-oxoetilfosfónico; ácido (E) -2- (5-amino-2- (4-metoxi-2-metilfenetil) benzo[f][1, 7]naftiridin-8-il) vinilfosfónico; ácido 2- (5-amino-2- (4-metoxi-2-metilfenetil) benzo[f][[1, 7]naftiridin-8-il) etilfosfónico; ácido (E) -2- (5-amino-2- (4-metoxi-2-metilfenetil) benzo[f][1, 7]naftiridin-8-il) -1-fluorovinilfosfónico; ácido 3- ( (4- (2- (5-amino-8-metilbenzo[f][1, 7]naftiridin-2-il) etil) -3-metilfenoxi) metil) fenilfosfónico; ácido 5-amino-2- (4-metoxi-2-metilfenetil) benzo[f][1, 7]naftiridin-8-carbonilfosfónico; ácido 3- (5-amino-2- (2-metil-4- (3-fosfonopropoxi) fenetil) benzo[f][1, 7]naftiridin-8-il) propanoico; ácido (4- (2- (5-amino-8-metilbenzo[f][1, 7]naftiridin-2-il) etil) -3-metilfenil) (hidroxi) metilendifosfónico; ácido 3- (5-amino-2- (4- (2- (2- (3, 3-difluoro-3-fosfonopropoxi) etoxi) etoxi) -2-metilfenetil) benzo[f][1, 7] naftiridin-8il) propanoico; ácido (5-amino-2- (4-metoxi-2-metilfenetil) benzo[f][1, 7]naftiridin-8-il) (hidroxi) metilendifosfónico; ácido 3- (5-amino-2- (2-metil-4- (2- (2-fosfonoetoxi) etoxi) fenetil) benzo[f][1, 7]naftiridin-8-il) propanoico; ácido 2- (4- (2- (5-amino-8-metilbenzo[f][1, 7]naftiridin-2-il) etil) -3-metilfenoxi) etilfosfónico; ácido 6- (4- (2- (5-amino-8-metilbenzo[f][1, 7]naftiridin-2-il) etil) -3-metilfenoxi) hexilfosfónico; ácido 6- (4- (2- (5-amino-8-metilbenzo[f][1, 7]naftiridin-2-il) etil) -3-metilfenoxi) -1, 1-difluorohexilfosfónico; ácido 4- ( (4- (2- (5-amino-8-metilbenzo[f][1, 7]naftiridin-2-il) etil) -3-metilfenoxi) metil) bencilfosfónico ácido 2- (2- (2- (4- (2- (5-amino-8-metilbenzo[f][1, 7]naftiridin-2-il) etil) -3-metilfenoxi) etoxi) etoxi) etilfosfónico; ácido 3-[5-amino-2- (2-{4-[2- (3, 3-difluoro-3-fosfonopropoxi) etoxi]-2-metilfenil}etil) benzo[f]1, 7-naftiridin- 8il]propanoico; ácido {5-[4- (2-{5-amino-8-metilbenzo[f]1, 7-naftiridin-2-il}etil) -3-metilfenoxi]pentil}fosfónico, y ácido {4-[4- (2-{5-amino-8-metilbenzo[f]1, 7-naftiridin-2-il}etil) -3-metilfenoxi]butil}fosfónico.

7. Composición inmunógena según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el compuesto está presente en una cantidad suficiente para producir un efecto inmunoestimulador al ser administrado, o en la que el compuesto está presente en una cantidad eficaz para potenciar una respuesta inmunitaria frente al antígeno en un sujeto al que se administra la composición.

8. Composición inmunógena según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el antígeno es un antígeno bacteriano, opcionalmente en la que el antígeno bacteriano es un antígeno de Neisseria meningitidis, opcionalmente en la que el antígeno es un sacárido, opcionalmente en la que el sacárido es de Neisseria meningitidis serogrupo A, W 135, Y o C.

9. Composición inmunógena según la reivindicación 8, en la que el antígeno es un polipéptido, opcionalmente en la que el polipéptido tiene al menos un 85% de identidad con una secuencia seleccionada del grupo que consiste en las SEC ID Nº: 1-6.

10. Composición inmunógena según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el antígeno es un antígeno viral, opcionalmente en la que el antígeno viral es un antígeno del virus respiratorio sincicial (RSV) , opcionalmente en la que el antígeno está seleccionado del grupo que consiste en F, G, M y proteínas de fusión de los mismos.

11. Composición inmunógena según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende adicionalmente un adyuvante adicional.

12. Composición inmunógena según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que el compuesto está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz y está unido al adyuvante que contiene aluminio.

13. Composición inmunógena según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que el adyuvante que contiene aluminio es oxihidróxido de aluminio o hidróxido de aluminio.

14. Composición inmunógena según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que la composición inmunógena es un sólido, opcionalmente un sólido liofilizado.

15. Método para potenciar la eficacia de una composición inmunógena in vitro, comprendiendo el método añadir una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que la composición inmunógena comprende un adyuvante que contiene aluminio y un antígeno, en la que el adyuvante que contiene aluminio está seleccionado de entre hidróxido de aluminio, oxihidróxido de aluminio e hidroxifosfato de aluminio, y en la que el compuesto de Fórmula (I) es un agonista de TLR7:

en la que:

R1 es H, alquilo C1-C6, -C (R5) 2OH, -L1R5, -L1R6, -L2R5, -L2R6, -OL2R5 u -OL2R6; L1 es -C (O) - u -O-; L2 es alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, arileno, heteroarileno o - ( (CR4R4) pO) q (CH2) p-, en la que el alquileno C1-C6 y el alquenileno C2-C6 de L2 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos fluoro; cada L3 está seleccionado independientemente de entre alquileno C1-C6 y - ( (CR4R4) pO) q (CH2) p-, en la que el alquileno C1-C6 de L3 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos fluoro; L4 es arileno o heteroarileno; R2 es H o alquilo C1-C6; R3 está seleccionado de entre alquilo C1-C4, -L3R5, -L1R5, -L3R7, -L3L4L3R7, -L3L4R5, -L3L4L3R5, -OL3R5, -OL3R7, -OL3L4R7, -OL3L4L3R7, -OR8, -OL3L4R5, OL3L4L3R5 y -C (R5) 2OH; cada R4 está seleccionado independientemente de entre H y fluoro; R5 es -P (O) (OR9) 2; R6 es -CF2P (O) (OR9) 2 o -C (O) OR10; R7 es -CF2P (O) (OR9) 2; R8 es H o alquilo C1-C4; cada R9 está seleccionado independientemente de entre H y alquilo C1-C6; R10 es H o alquilo C1-C4; cada p está seleccionado independientemente de entre 1, 2, 3, 4, 5 y 6, y q es 1, 2, 3 ó 4; a condición de que cuando R3 sea alquilo C1-C4 u -OR8, R1 sea -C (R5) 2OH, -L1R5, -L1R6, -L2R5, -L2R6, -OL2R5 u -OL2R6, en la que R6 es -CF2P (O) (OR9) 2.

16. Uso de (i) un compuesto de Fórmula (I) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, según lo definido en cualquier reivindicación anterior, (ii) un antígeno y (iii) un adyuvante que contiene aluminio, en el que el adyuvante que contiene aluminio está seleccionado de entre hidróxido de aluminio, oxihidróxido de aluminio e hidroxifosfato de aluminio, en la fabricación de un medicamento para provocar una respuesta inmunitaria en un paciente.

17. Combinación de (i) un compuesto de Fórmula (I) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, según lo definido en cualquier reivindicación anterior, (ii) un antígeno y (iii) un adyuvante que contiene aluminio, en la que el adyuvante que contiene aluminio está seleccionado de entre hidróxido de aluminio, oxihidróxido de aluminio e hidroxifosfato de aluminio, para su uso en un método para provocar una respuesta inmunitaria en un paciente.