Composiciones de suministro de fármacos de acción rápida.

Una composición que comprende una dosis terapéuticamente eficaz de insulina o derivado de insulina,

ionesde ácido acético, ácido ascórbico, o ácido cítrico, y un quelante de metal de cinc eficaz para disociar la insulinaen monómeros o dímeros, en una forma adecuada para administración sublingual o subcutánea.

Composiciones de suministro de fármacos de acción rápida Campo de la invención La invención corresponde al campo general de las formulaciones de suministro de fármacos de acción rápida.

Antecedentes de la invención Un sistema eficaz y no invasivo de suministro oral de péptidos, en general, e insulina, en particular, no se ha desarrollado hasta la fecha, debido a varios factores limitantes. En primer lugar, los comprimidos o líquidos que contienen péptidos, tales como insulina, se digieren fácilmente en el ambiente riguroso del estómago y requieren por tanto una protección considerable para sobrevivir y ser absorbidos. Los efectos de los alimentos y los tiempos individuales de tránsito gastrointestinal (GI) impiden un suministro temporal o cuantitativo fiable.

La falta de medios de suministro oral eficaces se complica adicionalmente en algunos casos. Por ejemplo, la insulina exhibe su máxima estabilidad en su forma hexámera (seis monómeros de insulina ensamblados alrededor de iones cinc) . Por consiguiente, es preferible almacenarla en esta forma para mayor estabilidad de vida útil. Sin embargo, esta forma es demasiado grande para absorción rápida a través de las membranas tisulares.

El documento US 5 929 627 A describe, por ejemplo, comprimidos de calcitonina sublinguales que contienen ácido cítrico; el documento 97/49386 A describe preparaciones de fármacos de péptidos con un agente quelante para mejorar la absorción de principios activos a través de la mucosa intestinal.

La Patente U.S. No. 6.676.931 otorgada a Dugger, III describe pulverizaciones líquidas que suministran un agente activo a la boca para absorción a través de la mucosa oral. La Patente U.S. No. 6.676.931 indica que el agente activo puede ser insulina LISPRO, que es un análogo de insulina humana de acción rápida que contiene insulina hexámera. Sin embargo, tales pulverizaciones líquidas no son muy útiles para suministro de insulina hexámera debido a su deficiente absorción. Adicionalmente, muchos agentes activos no son estables en la forma líquida y no pueden almacenarse en forma líquida.

La administración bucal utilizando pulverizaciones de insulina se ha intentado con biodisponibilidad limitada, debido que la insulina hexámera no se absorbe fácilmente y los líquidos llegan a tragarse finalmente. La dosis administrada no se absorbe rápidamente y tiene un perfil de absorción similar a una inyección subcutánea. Asimismo, debido a su deficiente biodisponibilidad, se requiere una dosis grande para un efecto útil de disminución de la glucosa. Por tanto, no es una alternativa eficaz en costes o terapéutica.

Están desarrollándose formulaciones pulmonares que pueden proporcionar una alternativa satisfactoria a la inyección. Sin embargo, estas formulaciones requieren el uso de un inhalador y pueden carecer de aceptación por el paciente si la técnica de suministro es complicada.

Por esta razón, es un objetivo de la invención proporcionar composiciones de suministro oral de fármacos con estabilidad mejorada y comienzo de acción rápido.

Es un objetivo adicional de la invención proporcionar procedimientos para almacenamiento de fármacos y suministro rápido de los mismos.

Sumario de la invención Se describen en esta memoria formulaciones de fármacos para suministro sistémico de fármacos con estabilidad mejorada y comienzo de acción rápido. Las formulaciones pueden administrarse por administración bucal, administración sublingual, suministro pulmonar, administración nasal, administración subcutánea, administración rectal, administración vaginal o administración ocular. En las realizaciones preferidas, las formulaciones se administran por vía sublingual o por inyección subcutánea. Las formulaciones contienen un agente activo y uno o más excipientes seleccionados para aumentar la velocidad de disolución. En la realización preferida, el fármaco es insulina y los excipientes incluyen un quelante de metales tal como EDTA y un ácido tal como ácido cítrico. Después de la administración, estas formulaciones son absorbidas rápidamente por la mucosa oral cuando se administran por vía sublingual y se absorben rápidamente en el torrente sanguíneo cuando se administran por inyección subcutánea. En una realización, la composición se encuentra en la forma de un polvo seco. En otra realización, la composición se encuentra en forma de una película, oblea, pastilla, cápsula o comprimido. En una tercera realización, una insulina pulverizada seca se mezcla con un diluyente que contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua o solución salina, un quelante de metales tal como EDTA y un ácido tal como ácido cítrico. Se describen también dispositivos para almacenamiento y mezcla de estas formulaciones.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1a es un dibujo esquemático para el suministro de una composición de insulina en polvo seco; la Figura 1b es un dibujo esquemático para el suministro de una composición de pastilla.

La Figura 2 es una vista en perspectiva de un vial que contiene insulina pulverizada en el tapón, separada por un cierre hermético que puede romperse por giro del tapón, para permitir que la insulina se mezcle con la solución ácido cítrico-EDTA en el vial.

La Figura 3 es un gráfico de barras que muestra el porcentaje de insulina total que se transfirió a través de una membrana de corte 30.000 por peso molecular (es decir un filtro) en presencia de cantidades variables de EDTA.

La Figura 4 es un gráfico del efecto de EDTA solo o en combinación con ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido acético y ácido ascórbico, sobre el porcentaje de insulina de peso molecular bajo (es decir, monómera) .

Las Figuras 5a-5d son gráficos del porcentaje de insulina de peso molecular bajo en presencia de HCl (Figura 5a) , ácido ascórbico (Figura 5b) , ácido cítrico (Figura 5c) y ácido acético (Figura 5d) , solos o en combinación con EDTA, a pH 3, 0 o pH 7, 0.

La Figura 6 es un gráfico de disminución de la glucosa en sangre después de administración subcutánea de insulina en combinación con ácido cítrico y EDTA.

La Figura 7 es un gráfico de la acumulación media de insulina (IU) a lo largo del tiempo (minutos) en la cámara inferior de una placa de membrana Transwell sembrada con células epiteliales, comparando el efecto de una formulación de insulina que contiene EDTA (+) con una sin EDTA (_) y con un control sin células (.) .

Descripción detallada de la invención

I. Composiciones En esta memoria se describen formulaciones que incluyen un agente activo, tal como insulina y uno o más excipientes, tales como un quelante y/o agente solubilizante, que se disuelven rápidamente en medios acuosos. En la realización preferida, las formulaciones son adecuadas para administración subcutánea o sublingual. Estas formulaciones se absorben rápidamente a través de las superficies mucosas (parenteral, pulmonar, etc.) y a través del tejido graso cuando se administran por vía subcutánea. Esto se consigue por la adición de excipientes, especialmente solubilizantes tales como ácidos y quelantes de metales.

Definiciones Como se utiliza generalmente en esta memoria, un fármaco se considera "altamente soluble" cuando la concentración máxima de dosis es soluble en 250 ml o menos de medio acuoso a lo largo del intervalo de pH de 17, 5. La estimación del volumen de 250 ml se deriva de protocolos típicos de estudio de bioequivalencia (BE) que prescriben la administración de un producto fármaco a voluntarios humanos en ayunas con un vaso (aproximadamente ocho onzas (235 ml) de agua. Un fármaco se considera altamente soluble cuando se disuelve el 90% o más de una dosis administrada, basado en una determinación de masa o en comparación con una dosis intravenosa de referencia. La solubilidad puede medirse por el procedimiento de matraz de agitación o titulación o análisis por un ensayo validado indicador de estabilidad.

Como se utiliza generalmente en esta memoria, se considera que una formulación de fármaco de liberación inmediata "se disuelve rápidamente" cuando no menos del 85% de la cantidad identificada de la sustancia fármaco se disuelve dentro de 30 minutos, utilizando el Aparato I de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) a 100 rpm (o el Aparato II a 50 rpm) en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los medios siguientes: (1) HCl 0, 1 N o Fluido Gástrico Simulado USP sin enzimas; (2) un tampón de pH 4, 5; y (3) un tampón de pH 6, 8 o Fluido Intestinal Simulado USP sin enzimas.

Agentes farmacéuticamente activos Aunque se describen con referencia a la insulina, las formulaciones se pueden usar con derivados de insulina, tales... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende una dosis terapéuticamente eficaz de insulina o derivado de insulina, iones de ácido acético, ácido ascórbico, o ácido cítrico, y un quelante de metal de cinc eficaz para disociar la insulina en monómeros o dímeros, en una forma adecuada para administración sublingual o subcutánea.

2. La composición de la reivindicación 1, que está liofilizada en un vial.

3. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1ó 2, que se ha preparado en una solución.

4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que los iones son iones cítricos.

5. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el quelante es EDTA.

6. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el derivado de insulina es insulina LISPRO.

7. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en medicina.

8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el suministro de insulina o un derivado de insulina a un paciente mediante la administración de la composición por vía sublingual o por inyección por vía subcutánea al paciente.

9. Uso de la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para el suministro de insulina o un derivado de insulina a un paciente por la administración de la composición por vía sublingual o por inyección por vía subcutánea al paciente.

10. La composición de la reivindicación 8, o el uso de la reivindicación 9, en donde el paciente sufre de diabetes tipo 1 o tipo 2.

11. La composición de una cualquiera de las reivindicación 1 a 6, para su uso en el tratamiento de diabetes tipo 1 o tipo 2.

12. El uso de la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diabetes tipo 1 o tipo 2.