Composiciones de ginsenósidos de tipo protopanaxadiol y sus usos.

Una composición de ginsenósidos apropiada para ser administrada a un sujeto,

que consiste en una fracciónexenta de ginsenósidos y una fracción de ginsenósidos, en donde la fracción de ginsenósidos consiste en Rb1, Rb2,Rc y Rd.

Composiciones de ginsenósidos de tipo protopanaxadiol y sus usos En este documento, se proponen composiciones de ginsenósidos en particular para ser usadas para reducir las concentraciones de acetaldehído, prevenir o mejorar un síntoma de concentración elevada de acetaldehído, y reducir el riesgo de desarrollar enfermedades o trastornos causados por el contacto con un aldehído, por ejemplo, debido a la exposición a un aldehído de origen medioambiental o por un aldehído producido in vivo por la ingesta de alcohol.

Los aldehídos son sustancias químicamente reactivas que tienen efectos tóxicos sobre las personas y animales. La aldehído deshidrogenasa (ALDH) cataliza los aldehídos hasta formar ácidos carboxílicos menos reactivos, que son excretados del organismo como tales o en forma de conjugados (Lindahl, Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol., 1992, 27, 283-335) . Existen múltiples formas de ALDH que incluyen, por ejemplo, ALDH1A1 citosólica y ALDH1B1 y ALDH2 mitocondriales, que catalizan un amplio espectro de aldehídos (Yoshida et al., Eur. J. Biochem. 1998, 251, 549-557; Vasiliou et al., Pharmacogenetics 1998, 9, 421-434) .

Debido a su elevada afinidad (Km < 5 !M) por el acetaldehído, ALDH2 destaca entre las deshidrogenasas para la eliminación del acetaldehído que es, por ejemplo, el principal producto de aldehído del catabolismo del alcohol etílico en el ser humano (Klyosov, Biochemistr y 1996, 35, 4457-4467; Kur y s et al., J. Biol. Chem. 1989, 264, 4715-4721) . El acetaldehído está relacionado con síntomas agudos tales como rubefacción, taquicardia, jadeo, mareos, náuseas, vómitos y cefalea, así como con efectos a largo plazo tales como aumento del riesgo de cánceres del tracto digestivo superior, cáncer de mama, enfermedad hepática, enfermedad de Alzheimer, hipertensión e infarto de miocardio (véanse Visapää et al., Gut, 2004, 53, 871-876; Yokohama et al., Jpn. J. Clin. Oncol., 2003, 33 (3) , 111121; Ohsawa et al., J. Hum. Genet., 2003, 48, 404-409; y la bibliografía citada en esos documentos) . Las personas con una variante de ALDH2 (designada ALDH2*2 en este documento) , que posee una actividad reducida sobre la catálisis de acetaldehído, exhiben sensibilidad relacionada con el alcohol, por ejemplo, rubefacción facial, taquicardia, etc., cuando beben pequeñas cantidades de alcohol etílico que, normalmente, no desencadenarían tales reacciones en los portadores de la isoforma ALDH2 más prevalente (Goedde et al., Hum. Genet., 1992, 88, 344-346; Xiao et al.,

J. Clin. Invest., 1995, 96, 2180-2186) .

La exposición al acetaldehído de la población humana, en particular de las personas que desarrollan determinados trabajos, puede ser importante. Por ejemplo, se encuentra acetaldehído en el humo del tabaco y en los gases de escape de los automóviles y motores diesel. También se utiliza o se genera en la fabricación de, por ejemplo, aromas sintéticos para alimentos procesados, fumigantes y desodorantes ambientales. La combustión de la madera, algunos plásticos y algunas espumas duras y blandas de poliuretano produce acetaldehído (Allyl Compounds, Aldehy des, Epoxides, and Peroxides. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans, (Compuestos de Alilo, Aldehídos, Epóxidos y Peróxidos. Monografías IARC sobre la Evaluación del Riesgo de Carcinogénesis por Sustancias Químicas en el Ser Humano) , vol. 36, Lyon, Francia: International Agency for Research on Cancer, 369 y sigs.)

Con el fin de evitar los efectos indeseables y perjudiciales de los aldehídos tales como el acetaldehído sería conveniente disponer de composiciones y métodos útiles para ayudar a mantener in vivo niveles bajos de aldehído.

Se ha informado de que los extractos de ginseng tienen propiedades útiles para tratar el cáncer, que potencian la eliminación de alcohol de la sangre y modulan las actividades de la alcohol deshidrogenasa y ALDH, entre otras (véanse, por ejemplo, Helms, Alternative Medicine Review, 2004, 9 (3) , 259-274; Lee et al., Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology, 1987, 14, 543-546; Joo et al., Korean Biochem. J., 1977, 10 (2) , 109-120) . Sin embargo, los principios activos de las diferentes especies vegetales de ginseng pueden incluir muchas saponinas, polisacáridos, flavonoides y aceites volátiles diferentes. Por ejemplo, se han identificado más de 40 saponinas de ginseng diferentes, denominadas ginsenósidos, que se clasifican en diversos tipos, incluidos protopanaxadiol (PPD) , protopanaxatriol (PPT) y tipos de ácido oleanónico (véanse, por ejemplo, Zhu et al., Chem. Pharm. Bull., 2004, 52, 995-998, y Yu et al., Chem. Pharm. Bull., 2007, 55 (2) , 231-235) . Adicionalmente, la composición de principios activos de los extractos de ginseng varía considerablemente en función de diversos parámetros tales como edad o tipo de raíz usada y método de extracción aplicado (véase, por ejemplo, la Patente de EE.UU. No. 4.157.894) .

En un aspecto, se ofrecen composiciones de ginsenósidos apropiadas para la administración a un sujeto, por ejemplo, un ser humano. Las composiciones de ginsenósidos consisten en una fracción exenta de ginsenósidos y una fracción de ginsenósidos. La fracción de ginsenósidos consiste en los ginsenósidos Rb1, Rb2, Re y Rd.

En algunas realizaciones, la composición de ginsenósidos es una composición nutracéutica.

En otras realizaciones, la composición de ginsenósidos es una composición farmacéutica.

En todavía otras realizaciones, la fracción exenta de ginsenósidos comprende glutamina o silimarina.

En un aspecto adicional, se proporcionan en este documento artículos manufacturados que comprenden material de acondicionamiento y una composición de ginsenósidos según la descrita en este documento.

En un aspecto, se ofrecen composiciones, por ejemplo, usadas para aumentar la velocidad catalítica de ALDH para reducir la concentración in vivo de aldehído o, en otro ejemplo, usadas para prevenir, aliviar o mejorar un síntoma de concentración elevada de aldehído in vivo. El aldehído puede ser, por ejemplo, acetaldehído.

En determinadas realizaciones, se proporcionan composiciones de ginsenósidos usadas para incrementar la velocidad de reducción de acetaldehído en un sujeto.

En determinadas realizaciones, se proporcionan composiciones de ginsenósidos usadas para prevenir o mejorar un síntoma de concentración elevada de acetaldehído en un sujeto. Un síntoma de acetaldehído elevado puede ser, por ejemplo, un síntoma fisiológico que incluye síntomas agudos tales como, por ejemplo, rubefacción, aumento de la frecuencia cardiaca, palpitaciones, hipotensión, náuseas, mareos, cefalea, vómitos, diarrea, molestias estomacales, ataxia o estado de confusión, tales como los que se asocian o pueden asociarse con el consumo de alcohol.

En algunas realizaciones, se proporcionan composiciones de ginsenósidos usadas para reducir la probabilidad o riesgo de que un sujeto desarrolle una enfermedad o trastorno causado por la exposición al acetaldehído, en donde la composición de ginsenósidos aumenta el catabolismo de acetaldehído en el sujeto. Por ejemplo, la exposición a acetaldehído puede ser consecuencia del consumo de alcohol etílico. Como ejemplo adicional, la exposición a acetaldehído puede ser consecuencia de la exposición a acetaldehído en el entorno ajeno al sujeto.

En un aspecto, se proporcionan composiciones de ginsenósidos que se usan para incrementar la velocidad catalítica de ALDH para reducir la concentración de aldehído in vivo o, como ejemplo adicional, para prevenir, aliviar o mejorar un síntoma de concentración elevada de aldehído in vivo.

En ciertas realizaciones, se proporcionan usos de una composición de ginsenósidos para la preparación de un medicamento para a) aumentar la velocidad de reducción de la concentración de acetaldehído en un sujeto; b) prevenir o mejorar un síntoma de concentración elevada de acetaldehído en un sujeto; o c) reducir el riesgo en un sujeto de desarrollar una enfermedad o trastorno causado por la ingesta de alcohol etílico.

Figura 1 ofrece una comparación de los efectos de 5, 50 o 500 !g/ml de ginsenósidos Rb2, Re, Rb1, Rd, Rg1 y Rc sobre la actividad de la alcohol deshidrogenasa (“ADH”) con respecto a la actividad de ADH en ausencia de ginsenósido (“0 !g/ml”) .

Figura 2 ofrece una comparación del efecto medio de los ginsenósidos tipo protopanaxadiol Rb2, Rb1, Rd y Rc (“dioles”) frente a los ginsenósidos tipo protopanaxatriol Re y Rg1 (“trioles”) a 5, 50 o 500 !g/ml sobre la actividad de ADH con respecto a la actividad de ADH en ausencia de ginsenósido (”0 !g/ml”) .

1. Una composición de ginsenósidos apropiada para ser administrada a un sujeto, que consiste en una fracción exenta de ginsenósidos y una fracción de ginsenósidos, en donde la fracción de ginsenósidos consiste en Rb1, Rb2, Rc yRd.

2. La composición de ginsenósidos de la reivindicación 1,

en donde la composición de ginsenósidos es una composición farmacéutica y la fracción exenta de ginsenósidos comprende un vehículo, excipiente, diluyente o disolvente farmacéuticamente aceptables; o en donde la composición de ginsenósidos es una composición nutracéutica y la fracción exenta de ginsenósidos comprende un vehículo, excipiente, diluyente o disolvente fisiológicamente aceptables.

3. La composición de ginsenósidos según la reivindicación 1, en donde la composición de ginsenósidos es apropiada para la administración oral a un sujeto.

4. La composición de ginsenósidos según la reivindicación 1, en donde la fracción exenta de ginsenósidos comprende glutamina o silimarina.

5. La composición de ginsenósidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, usada en un método para prevenir o mejorar un síntoma de concentración elevada de acetaldehído en un sujeto.

6. La composición de ginsenósidos usada según la reivindicación 5, en donde el acetaldehído es un producto del catabolismo del alcohol etílico en el sujeto; o en donde el sujeto está expuesto a acetaldehído presente en el humo de los cigarrillos o en el entorno exterior al

sujeto; o en donde la concentración de acetaldehído se detecta en la sangre, saliva y/o tejido del sujeto.

7. La composición de ginsenósidos usada según la reivindicación 5, en donde el síntoma de concentración elevada de acetaldehído comprende rubefacción, frecuencia cardiaca elevada, palpitaciones, hipotensión, náuseas, mareos, cefalea, vómitos, diarrea, molestias de estómago, ataxia o estado de confusión.

8. La composición de ginsenósidos usada según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde la composición de ginsenósidos se utiliza para aumentar la velocidad con que se reduce la concentración de acetaldehído en un sujeto.

9. La composición de ginsenósidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, usada en un método para reducir en un sujeto el riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno causado por la ingesta de alcohol etílico, en donde el ginsenósido aumenta el catabolismo de acetaldehído en el sujeto, en donde el acetaldehído es un producto del consumo de alcohol etílico por parte del sujeto.

10. La composición de ginsenósidos usada según la reivindicación 9, en donde la enfermedad o trastorno comprende resaca, gastritis alcohólica o lesión hepática inducida por el alcohol; en donde la enfermedad o trastorno comprende cánceres del tracto aerodigestivo superior, cánceres del tracto

digestivo o cáncer de mama; o en donde la enfermedad o trastorno comprende cáncer de esófago, orofaringe, hipofaringe, laringe, cabeza o cuello; o en donde la enfermedad o trastorno comprende cáncer de estómago o colon; o en donde la enfermedad o trastorno comprende enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, hipertensión, infarto de miocardio, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, e isquemia cerebral.

11. La composición de ginsenósidos usada según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en donde el sujeto es humano.

12. La composición de ginsenósidos usada según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en donde el sujeto exhibe un metabolismo alterado del alcohol etílico; o en donde el sujeto muestra una actividad reducida de la aldehído deshidrogenasa del subtipo 2 (ALDH2) .

13. La composición de ginsenósidos usada según una cualquiera de las reivindicaciones 5, 8 o 9, en donde se administran al día aproximadamente 0, 1 !g a aproximadamente 100 mg de ginsenósido por kilogramo de peso corporal del sujeto.

14. La composición de ginsenósidos usada según la reivindicación 13,

que se debe administrar en combinación con aproximadamente 400 miligramos a aproximadamente 2 gramos de glutamina al día; o que se debe administrar en combinación con aproximadamente 20 miligramos a aproximadamente 800 miligramos de silimarina al día.