Composiciones antiangiogénicas y métodos de uso.

Una composición que comprende taxol para su uso en un método de tratamiento o prevención de la estenosisrecurrente en un paciente,

que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de lacomposición al paciente a través de un stent, de forma que se inhibe la formación de nuevos vasos sanguíneos.

Composiciones antiangiogénicas y métodos de uso

Campo técnico

En general, la presente invención se refiere a composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades dependientes de la angiogénesis y, más concretamente, a composiciones que comprenden factores antiangiogénicos y vehículos poliméricos, stents que han sido recubiertos con estas composiciones, así como los métodos para utilizar estos stents y composiciones.

Antecedentes de la invención El cáncer es la segunda causa de mortalidad en los Estados Unidos y provoca más de una quinta parte de la mortalidad total. Dicho brevemente, el cáncer se caracteriza por la división incontrolada de una población de células que, típicamente, provoca la formación de uno o más tumores. A pesar de que en general el cáncer se diagnostica mucho más fácilmente que en el pasado, muchas formas, aun cuando se detecten de forma temprana, siguen siendo incurables.

En la actualidad se utilizan diversos métodos para tratar el cáncer, incluyendo, por ejemplo, varios procedimientos quirúrgicos. Sin embargo, si se tratan solo quirúrgicamente, muchos pacientes (en particular aquellos con determinados tipos de cáncer, tales como el cáncer de mama, cerebral, de colon y hepático) presentarán una recurrencia del cáncer. Además de la cirugía, muchos cánceres se tratan también con una combinación de terapias que incluyen fármacos quimioterapéuticos citotóxicos (por ejemplo, vincristina, vinblastina, cisplatino, metotrexato, 5-FU, etc.) y/o radioterapia. Sin embargo, una dificultad que presenta este planteamiento es que los agentes radioterapéuticos y quimioterapéuticos son tóxicos para los tejidos sanos y a menudo provocan efectos secundarios potencialmente mortales. Por otra parte, estos métodos a menudo presentan unos índices de fracaso/remisión extremadamente elevados.

Además de la cirugía, quimioterapia y radioterapia, otros han intentado utilizar el propio sistema inmunitario de un individuo para eliminar las células cancerosas. Por ejemplo, algunos han sugerido el uso de componentes víricos o bacterianos como adyuvantes, con el fin de estimular el sistema inmunitario para que destruya las células tumorales. (Véase, en general, "Principles of Cancer Biotherapy", Oldham (ed.) , Raven Press, Nueva York, 1987) . Por lo general, estos agentes han sido útiles como adyuvantes y como estimulantes no específicos en modelos animales de tumores, pero todavía no han demostrado su eficacia general en los seres humanos.

Las linfocinas también se han utilizado para el tratamiento del cáncer. Dicho brevemente, las linfocinas son secretadas por diversas células y por lo general actúan sobre células específicas en la generación de una respuesta inmunitaria. Algunos ejemplos de linfocinas incluyen interleucinas (IL) -1, -2, -3 y -4, así como factores estimulantes de colonias, tales como G-CSF, GM-CSF y M-CSF. Recientemente, un grupo ha utilizado IL-2 para estimular las células sanguíneas periféricas, a fin de aumentar y producir grandes cantidades de células que son citotóxicas para las células tumorales (Rosenberg et al., N. Engl. J. Med. 313:1485-1492, 1985) .

Otros han sugerido el uso de anticuerpos en el tratamiento del cáncer. Dicho brevemente, se pueden desarrollar anticuerpos que reconocen determinados antígenos de la superficie celular que son únicos o más prevalentes en las células cancerosas que en las células sanas. Estos anticuerpos, o "balas mágicas", se pueden utilizar solos o combinados con una toxina para dirigirse específicamente a las células tumorales y matarlas (Dillman, "Antibody Therapy", Principles of Cancer Biotherapy, Oldham (ed.) , Raven Press, Ltd., Nueva York, 1987) . Sin embargo, una dificultad es que la mayoría de los anticuerpos monoclonales son de origen murino, por lo que la hipersensibilidad al anticuerpo murino puede limitar su eficacia, particularmente después de terapias repetidas. Los efectos secundarios habituales incluyen fiebre, sudores y escalofríos, erupciones cutáneas, artritis y parálisis nerviosas.

Una dificultad adicional de los métodos actuales es que la recurrencia local y el control de la enfermedad local siguen suponiendo un importante desafío en el tratamiento del cáncer. En concreto, un total de 630.000 pacientes 45 cada año (en los Estados Unidos) padecen una enfermedad localizada (sin evidencia de propagación metastásica distante) en el momento de su presentación; esto representa el 64% de todos los pacientes a los que se les diagnostica un cáncer (sin incluir el cáncer de piel no melanoma o el carcinoma in situ) . Para la gran mayoría de estos pacientes, la resección quirúrgica de la enfermedad representa la mayor oportunidad de cura y, en efecto,

428.000 se curarán tras el tratamiento inicial, 428.000. Lamentablemente, 202.000 (o el 32% de todos los pacientes 50 con enfermedad localizada) sufrirá una recaída tras el tratamiento inicial. De estos últimos, el número que sufrirá una recaída debido a una recurrencia local de la enfermedad asciende a 133.000 pacientes cada año (o el 21% de todos aquellos con enfermedad localizada) . El número que sufrirá una recaída debido a metástasis distantes de la enfermedad asciende a 68.000 pacientes cada año (el 11% de todos aquellos con enfermedad localizada) . Otros 102.139 pacientes morirá cada año como resultado directo de la incapacidad para controlar el crecimiento local de la 55 enfermedad.

Este problema se hace especialmente patente en el cáncer de mama, que afecta a 186.000 mujeres cada año en los Estados Unidos, y cuya tasa de mortalidad se ha mantenido sin cambios durante 50 años. La resección quirúrgica de la enfermedad a través de una mastectomía radical, mastectomía radical modificada o lumpectomía sigue siendo el principal pilar del tratamiento para esta enfermedad. Lamentablemente, el 39% de las pacientes tratadas solamente mediante lumpectomía desarrollará una recurrencia local de la enfermedad y, sorprendentemente, también lo hará el 25% de aquellas en las que el margen de resección se encuentra libre de tumor en el análisis histológico. Hasta el 90% de estas recurrencias locales se producirá en un radio de 2 cm respecto al sitio de la escisión previa.

De forma similar, en 1991 solamente en Norteamérica se documentaron más de 113.000 muertes y 238.600 nuevos casos de metástasis hepática. El tiempo de supervivencia medio para los pacientes con metástasis hepática es solo de 6, 6 meses desde que se desarrollan las lesiones hepáticas. El tratamiento no quirúrgico de las metástasis hepáticas incluye quimioterapia sistémica, radiación, quimioembolización, quimioterapia arterial hepática y radiación intraarterial. Sin embargo, a pesar de las evidencias de que estos tratamientos pueden reducir de forma temporal el tamaño de las lesiones hepáticas (por ejemplo, la quimioterapia sistémica y la quimioterapia arterial hepática reducen inicialmente las lesiones en un 15-20% y un 80% de los pacientes, respectivamente) , las lesiones siempre se reproducen. La resección quirúrgica de las metástasis hepáticas representa la única posibilidad de cura, pero este procedimiento resulta posible únicamente en el 5% de los pacientes con metástasis, y solamente en el 15-20% de pacientes con cáncer hepático primario.

Un método que se ha probado para el tratamiento de tumores con éxito limitado es la embolización terapéutica. Dicho brevemente, los vasos sanguíneos que alimentan un tumor son bloqueados deliberadamente mediante la inyección de un material embólico en los mismos. A este efecto se han probado diversos materiales, entre los que se incluyen sustancias autólogas, como grasa, coágulos sanguíneos y fragmentos de músculo triturado, así como materiales artificiales como lana, algodón, bolas de acero, perlas de plástico o cristal, polvo de tántalo, compuestos de silicona, partículas radiactivas, esponjas de gelatina absorbible estériles (Sterispon, Gelfoam) , celulosa oxidada (Oxycel) , espirales de acero, alcohol, duramadre humana liofilizada (Lyodura) , colágeno microfibrilar (Avitene) , fibrillas de colágeno (Tachotop) , esponja de alcohol polivinílico (PVA; Ivalon) , esferas de silicio impregnadas con bario (Biss) y globos desprendibles. El tamaño de las metástasis hepáticas se puede reducir temporalmente utilizando estos métodos, pero los tumores responden típicamente provocando el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos en el tumor.

Un problema relacionado con la formación tumoral es el desarrollo de bloqueos cancerosos que inhiben el flujo de materiales a través de los conductos del organismo, tales como los conductos biliares, la tráquea, el esófago, la vasculatura y la uretra. Se ha desarrollado un dispositivo, el stent, para... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende taxol para su uso en un método de tratamiento o prevención de la estenosis recurrente en un paciente, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición al paciente a través de un stent, de forma que se inhibe la formación de nuevos vasos sanguíneos.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 que se compone de taxol.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición comprende también una hormona, un agente tensioactivo, un agente antineoplásico, un agente quimioterapéutico, un antibiótico, un antiinflamatorio, un agente antiviral, un agente antifúngico y/o un agente antiprotozoario.

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3 en forma de nanoesferas, microesferas, una película, 10 una pasta o un gel.

5. Un stent que tiene, por lo general, una estructura tubular, estando recubierta la superficie de dicha estructura de una composición de acuerdo con la reivindicación anterior, para su uso en un método para ampliar el lumen de un conducto del organismo, que comprende la inserción de un stent en el conducto, de forma que dicho conducto se amplía.

6. Un stent de acuerdo con la reivindicación 5 que es un stent vascular.

7. Un stent de acuerdo con la reivindicación 6 diseñado para su inserción en una arteria.

8. Un stent de acuerdo con la reivindicación 6 diseñado para su inserción en una vena.

9. Un stent de acuerdo con la reivindicación 5, 6, 7 u 8, para su uso en un método de tratamiento o prevención de la estenosis recurrente.

10. Un stent de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en el que la composición recubre el stent de forma uniforme.

11. Un stent de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en el que el stent es un stent autoexpandible, un stent de globo expandible o un stent de temperatura expandible.

12. Un método para fabricar un stent de acuerdo con las reivindicaciones 5 a 11, que consiste en fijar la composición 25 directamente al stent.

13. Un injerto vascular recubierto con una composición o que contiene una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en un método de tratamiento o prevención de la estenosis recurrente en un paciente, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición al paciente, de forma que se inhibe la formación de nuevos vasos sanguíneos.

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