Composición sialagoga a base de un agonista muscarínico M3 y un antagonista adrenérgico alfa-2.

Composición sialagoga que incluye, en un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para la administración periférica,

un agonista muscarínico M3 elegido entre la pilocarpina o el clorhidrato de pilocarpina, caracterizada por incluir además un antagonista adrenérgico α2 elegido entre la yohimbina o el clorhidrato de yohimbina.

Composición sialagoga a base de un agonista muscarínico M3 y un antagonista adrenérgico α2.

La invención se refiere a una composición sialagoga. Se refiere asimismo a dicha composición para su uso con el fin de aumentar la secreción salival, así como para el tratamiento de defectos de la función salival, como la hiposialia o la xerostomía.

La hiposialia es una disminución de la producción de saliva por las glándulas salivales (en reposo y estimulada por la alimentación) que provoca sequedad bucal. La asialia es la ausencia total de secreción de saliva. La xerostomía es una forma de sequedad excesiva de la boca derivada de una hiposialia o una asialia.

Las principales causas de las hiposialias son los síndromes secos (enfermedades autoinmunitarias) , la infección crónica por el virus de la hepatitis C, la destrucción de las glándulas salivales por radiación durante la quimioterapia de cánceres de cabeza y cuello, así como numerosos medicamentos, en especial los anticolinérgicos y los psicotrópicos.

Los tratamientos medicamentosos conocidos de las hiposialias, la asialia y/o la xerostomía de carácter etiológico incluyen los compuestos sialagogos de administración oral: Salagen® (pilocarpina, comprimido recubierto) , Bisolvon® (clorhidrato de bromhexina) , Sulfarlem S 25® (anetoltritiona) .

Son conocidos también en el estado de la técnica anterior los documentos Coppes et al., International Journal of Radiation Biology vol.72, no. 5, 615-625, nov 1997, que describe la administración intraperitoneal de metacolina y reserpina una después de otra en composiciones distintas en ratas con efecto en el flujo salival de la glándula submaxilar, Okamura, Chemical Abstract Service, 16 dec 2001, que describe cómo aumentó la secreción salival mediante la inyección de pilocarpina o yohimbina en los vasos sanguíneos de un perro aquejado de fístulas permanentes de las glándulas parótida y submaxilar, o US2007128284, que describe la pilocarpina y la yohimbina entre los compuestos para tratar la xerostomía, Bagheri et al., European Journal of Clinical Pharmacology, vol. 52, no. 5, 339-342, 1997, que describe la administración oral de yohimbina para el tratamiento de la xerostomía, y Bethesda, Positively aware: the monthly journal of the test positive aware network, vol. 7, no. 1, jan 1996, que describe el uso periférico de pilocarpina para el tratamiento de la xerostomía.

Los tratamientos de carácter sintomático incluyen:

- compuestos sialagogos derivados de la fitoterapia;

- sustitutos salivales o protectores en forma de aerosol de tipo Artisial® o Aequasyal®;

- productos específicos de higiene bucodental: Aequasyal®, Bioxtra®, Biotène®, Orajel®, Oasis®, etc.

Los intentos de mejora de las hiposialias graves incluyen: 1) la hidratación general y local, 2) la higiene bucodental, 3) los enjuagues bucales antisépticos, 4) la saliva artificial, 5) los sialagogos centrales, 6) los antifúngicos, 7) los analgésicos (antes de las comidas) .

Actualmente ninguno de estos tratamientos parece satisfactorio, al no aliviar de manera eficaz a los individuos con algún defecto de la función salival.

La saliva es elaborada por glándulas exocrinas: las glándulas principales, parótidas, submaxilares y sublinguales (estimuladas por la alimentación) , y las glándulas accesorias diseminadas bajo las mucosas bucales (saliva “de reposo”) .

La salivación es una respuesta refleja (es decir, independiente del control de la voluntad) derivada de fenómenos reflejos, automáticos o conscientes. En la salivación interviene un sistema complejo con:

- diversos receptores en la boca cuya estimulación activa vías nerviosas aferentes (mediador: glutamato) de la boca hacia el sistema nervioso central (SNC) ;

- la integración en el SNC de estímulos bucales con otros datos derivados del olfato, la vista, el oído y la memoria;

- la activación de vías nerviosas eferentes del SNC hacia las glándulas salivales, parasimpáticas activadoras (mediador acetilcolina) y simpáticas inhibidoras (mediador adrenalina y noradrenalina) con dos tipos de receptores en la célula secretora salival.

Este sistema comprende en particular:

-estimulaciones “periféricas A”, tales como “dolor-movimiento” (detectores en las neuronas ascendentes de la mucosa bucal) y “sabor” (receptores en las células gustativas: receptores sensitivos [sensibilidad táctil, calor, frío,

dolor, picante, astringencia, CO2] y receptores sensoriales [sabores ácido, salado, amargo, dulce, aromático, umami]) ;

-estimulaciones “cerebrales”, las vías eferentes parasimpáticas y simpáticas que parten del cerebro. Las neuronas parasimpáticas son estimuladas por la fijación de acetilcolina en sus receptores M3 postsinápticos y son inhibidas por la fijación de adrenalina o noradrenalina en sus heterorreceptores α2 presinápticos.

Esquemáticamente, la noradrenalina es segregada de forma basal por las neuronas simpáticas y la adrenalina es liberada en caso de estrés por las glándulas medulosuprarrenales.

-estimulaciones “periféricas B” en las glándulas salivales, donde los receptores M3 postsinápticos son transportados por las células secretoras salivales y los heterorreceptores α2 presinápticos por la última neurona de la cadena parasimpática. En las glándulas salivales, la acetilcolina tiene también un efecto activador al fijarse en los receptores de tipo M2 en las células musculares lisas de tipo digestivo (contracción de las glándulas y expulsión de saliva) . La adrenalina y la noradrenalina tienen efectos complejos en los músculos vasculares lisos.

La Solicitante ha realizado un estudio clínico no publicado en 120 sujetos polimedicados. Sorprendentemente, este estudio ha demostrado que las causas reales de las hiposialias medicamentosas son:

-el uso de anticolinérgicos “duros”: los anticolinesterásicos, en particular los antiparkinsonianos de tipo tropatepina (Lepticur®) , la oxibutinina (Ditropam®) contra la incontinencia urinaria, las especialidades antiasmáticas que contienen bromuro de ipratropio (Atrovent®, Bronchodual®) y un psicotrópico fenotiacínico con un importante efecto secundario anticolinérgico conocido, la ciamemacina (Tercian®) ;

- los medicamentos susceptibles de alterar la biopelícula oral, como los antibióticos y los corticoides, y los enjuagues antisépticos bucales;

- el número de medicamentos (principios activos) tomados cada día, si bien este parámetro va asociado de

manera significativa a la toma de anticolinérgicos “duros” (con una diferencia estadísticamente significativa entre el

grupo de pacientes que no sufre sequedad bucal y que toma una media de 6, 3±3, 3 principios activos al día y el grupo de pacientes que sufre sequedad bucal y que toma una media de 9, 2±4, 0 principios activos al día: p=0, 003) , y los enjuagues bucales; queda por evaluar el papel de los excipientes de los medicamentos en la sequedad bucal.

El análisis estadístico de los resultados no ha demostrado ninguna incidencia de otros psicotrópicos en la sequedad bucal, como tampoco de otros medicamentos.

Se han llevado a cabo investigaciones en ratas acerca del efecto de un antagonista adrenérgico α2 como la Yohimbina (Y) en la activación de la salivación inducida por un agonista muscarínico M3 como la Pilocarpina (P) . Los resultados de estas investigaciones (1. Dos Santos Moreira T et al. Arch Oral Biol 47:429-434, 2002; 2. Takakura AC et al Brain Res Bull, 30:383-386, 2003) describen que P tiene un efecto inductor de la salivación y que Y presenta un efecto activador de la salivación inducida por P cuando Y se administra de manera central (es decir, para su acción en el cerebro) y P se administra de manera central o periférica (inyección intraperitoneal) .

Estos resultados no ofrecen ninguna solución para el tratamiento satisfactorio de los defectos de salivación en los individuos. Efectivamente, según estos artículos, Y se administra de manera central para que actúe en el cerebro. Sin embargo, este modo de administración es invasivo y agresivo y no resulta conveniente para tratar de manera sencilla y eficaz los defectos de salivación en el individuo. Por consiguiente, estos datos no aportan ninguna solución para un tratamiento más eficaz y fácil de aplicar de los defectos de la salivación.

Teniendo en cuenta lo anterior, un problema que se propone resolver la invención es obtener un tratamiento mejorado, más eficaz y fácil de usar de los defectos de la función salival... [Seguir leyendo]

1. Composición sialagoga que incluye, en un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para la administración periférica, un agonista muscarínico M3 elegido entre la pilocarpina o el clorhidrato de pilocarpina, caracterizada por incluir además un antagonista adrenérgico α2 elegido entre la yohimbina o el clorhidrato de yohimbina.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por incluir además un compuesto sialagogo complementario.

3. Composición según la reivindicación 2, caracterizada por que el compuesto sialagogo complementario se elige entre Anethum graveolens L. Asteraceae, Arctium lappa L. Asteraceae, Areca catechu L. Palmae, Capsicum spp. Solanaceae, Carlina acaulis L. Asteraceae, Centaurium er y thraea Rafn. Gentianaceae, Cephaelis spp. Rubiaceae, Cinchona spp. Rubiaceae, Cnicus benedictus L. Asteraceae, Cochlearia spp. Brassicaceae, Cytisus scoparius L. Link. Fabaceae, Echinaceae spp. Asteraceae, Er y simum officinale L. Brassicaceae, Foeniculum spp. Apiaceae, Gentiana spp. Gentianaceae, Glycyrrhiza glabra L. Fabaceae, Harpagophytum procumbens Burch. DC. ex Meissn. Pedaliaceae, Humulus lupulus L. Cannabaceae, Huperzia serrata Thunb. Trevis. Lycopodiaceae, Illicium verum Hook. f. Illiciaceae, Inula helenium L. Asteraceae, Laburnum anagyroides Medikus Fabaceae, Lamium album L. Lamiaceae, Lippia citriodora H.B. y K. Verbenaceae, Lupinus spp. Fabaceae, Maytenus illicifolia Mart ex Reissek Celastraceae, Medicago sativa L. Fabaceae, Melaleuca spp. Myrtaceae, Mentha spp. Lamiaceae, menyanthes trifoliata L. Menyanthaceae, Myrica cerifera L. Myricaceae, Olea europea L. Oleaceae, Panax ginseng spp. Araliaceae, Petroselinum crispum Mill. A.W. Hill. Apiaceae, Peucedanum ostruthium L. Koch Apiaceae, Picrasma excelsa Sw. Pianch. Simaroubaceae, Pimpinella anisum L. Asteraceae, Piper spp. Piperaceae, Polygala spp. Polygalaceae, Primula veris L. Primulaceae, Quassia amara L. Simaroubaceae, Raphanus sativus L. var. niger Mill. Kerner Brassicaceae, Rheum spp. Polygonaceae, Tanacetum cineraniifolium Trev. Schuitz Bip. Asteraceae, Tilla spp. Tiiiaceae, Verbena officinalis L. Verbenaceae, Zingiber officinalis Roscoe Zingiberaceae, Ziziphus jujuba Miller Rhamnaceae, o

plantas semejantes y sus extractos, los “principios amargos”, la colina y sus derivados, el anetol y la anetoltritiona.

4. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por estar destinada al ser humano y por ser adecuada para su administración oral, preferiblemente transmucosa.

5. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por ser en forma líquida, preferiblemente en forma de solución, aerosol o gotas, en forma semilíquida o en forma sólida, preferiblemente en forma de comprimido, polvo, granulado o bizcocho.

6. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 5 para el tratamiento de defectos de la función salival.

7. Composición según la reivindicación 6 caracterizada por que dicho tratamiento está destinado al ser humano y por que el defecto de la función salival incluye la hiposialia o la xerostomía.

8. Utilización de una composición según una de las reivindicaciones 1 a 5 para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento de defectos de la función salival.

9. Utilización según la reivindicación 8 caracterizada por que dicho tratamiento está destinado al ser humano y por que el defecto de la función salival incluye la hiposialia o la xerostomía.

10. Utilización según una de las reivindicaciones 8 a 9, caracterizada por que la composición está asociada a un compuesto antifúngico de acción local.