Composición medicinal de liberación regulada y procedimiento para su producción.

Una composición farmacéutica para la liberación controlada que comprende un producto dimensionado de untamaño medio de partícula de 60 a 300 micras,

que comprende (a) un fármaco, (b) poli(óxido de etileno) con un peso molecular promedio de viscosidad de2.000.000 o más, y (c) uno o dos o más de un agente de control del tamaño para el poli(óxido de etileno) (b)seleccionados del grupo que consiste en Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 20000 o polietilenglicol 8000,en donde de dichos tres componentes, al menos el agente de control de tamaño (c) se dispersa de manera uniformeen el poli(óxido de etileno) (b), y

que es obtenible pulverizando el agente de control de tamaño en una cantidad de 0,5 - 3% en peso por unidad de lapreparación farmacéutica en forma de solución acuosa.

Composición medicinal de liberación regulada y procedimiento para su produccion

Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la liberación controlada, que comprende un fármaco, poli (óxido de etileno) con un peso molecular de 2.000.000 o superior, y un agente de control de tamaño específico para el poli (óxido de etileno) anteriormente mencionado, y en donde el fármaco anteriormente mencionado y el agente de control de tamaño específico anteriormente mencionado se dispersan de manera uniforme en el poli (óxido de etileno) anteriormente mencionado. Por otra parte, la presente invención tiene que ver con un método de fabricación de esta composición farmacéutica de liberación controlada, así como con una preparación farmacéutica de liberación controlada que comprende partículas de esta composición farmacéutica de liberación controlada.

Antecedentes de la invención Las preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida se desarrollan con el fin de mejorar la conformidad como resultado de la reducción del número de veces que se administran o la prevención de reacción adversa al hacer las fluctuaciones de concentración en sangre (pico/valle) más pequeñas y consiguiendo este modo resultados terapéuticos estables, y se han desarrollado diversas preparaciones farmacéuticas en los últimos años. El presente solicitante también ha creado diversas preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida. De éstas, las preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida de hidrogel que comprenden una base hidrófila (de aquí en adelante también potenciador de la gelificación) y polímero formador de hidrogel se pueden fabricar fácilmente debido a que la composición y los componentes son simples. Esta preparación farmacéutica de liberación sostenida puede liberar un fármaco en el tracto digestivo superior, incluido el estómago y el intestino delgado, así como el tracto digestivo inferior, incluyendo el colon. En otras palabras, todo el tracto digestivo se puede utilizar como el sitio de absorción. Por lo tanto, es muy práctica y muy útil como preparación farmacéutica con pequeña variación entre sujetos en términos de absorción del fármaco en seres humanos (por ejemplo, remitirse a la Referencia de Patente 1: Folleto de la Publicación Internacional Núm. 94/06414) .

Los autores de las invenciones relativas a las preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida anteriormente mencionadas propusieron diversos polímeros como polímeros formadores de hidrogel, pero de estos, el poli (óxido de etileno) es capaz de conferir particularmente un buen funcionamiento de liberación controlada a la preparación farmacéutica y, por tanto, el poli (óxido de etileno) se selecciona generalmente como el polímero de primera elección para el polímero formador de hidrogel. Sin embargo, el poli (óxido de etileno) es una resina termoplástica soluble en agua en forma de un polvo o gránulos de color blanco cuyo peso molecular alcanza de varios cientos de miles a varios millones que se obtiene mediante polimerización de óxido de etileno y el poli (óxido de etileno) con un peso molecular de 2.000.000 o superior se vuelve muy pegajoso cuando se expone a la humedad. Por lo tanto, cuando se añade agua al poli (óxido de etileno) o el poli (óxido de etileno) se maneja en condiciones de alta humedad, éste muestra una viscosidad muy alta, y por lo tanto, el poli (óxido de etileno) puede ser percibido como una sustancia que es difícil de manejar durante cada procedimiento de pulverización, granulación, formación de comprimidos, y similares, en particular durante la granulación. Por lo tanto, se han presentado métodos en el pasado, incluyendo la granulación por vía húmeda, por medio de la cual, por ejemplo, se utilizan un cloruro disolvente tal como diclorometano o tetracloruro de carbono o un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol, o propanol solos o en forma de una mezcla con formación directa de comprimidos con agua, y la granulación en seco cuando las preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida que utilizan poli (óxido de etileno) , en particular preparaciones farmacéuticas de liberación controlada de tipo matriz que contienen poli (óxido de etileno) como base de liberación controlada, contienen una alta concentración de poli (óxido de etileno) con una viscosidad elevada, (por ejemplo, remitirse a la Referencia de Patente 1: Folleto de la Publicación Internacional Núm. 94/06414, la Referencia de Patente 2: Folleto de la Publicación Internacional Núm. 01/10466, la Referencia de Patente 3: Memoria Descriptiva de la Patente de los Estados Unidos Núm. 5273758) .

Además, también existe un método de producción de una preparación farmacéutica mediante granulación por pulverización de los materiales de partida del comprimido que comprenden poli (óxido de etileno) con un peso molecular de 100.000 utilizando una solución acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa (Referencia de Patente 4: Memoria Descriptiva de la Patente de los Estados Unidos Núm. 4662880, Referencia de Patente 5: Memoria Descriptiva de la Patente de los Estados Unidos Núm. 4810502 (corresponde a la Patente Japonesa Kokai Núm. Hei 7-215869) ) . Aunque no se introducen las condiciones de granulación por vía húmeda, y similares, en un grado tal que la granulación puede llevarse a cabo por expertos en la técnica, el poli (óxido de etileno) con un peso molecular de 2.000.000 o superior tiene una viscosidad de 2.000 mPa·s o superior (milipascales segundo: solución acuosa al 2% p/v, 25°C) y esta viscosidad es mucho más alta que la viscosidad del poli (óxido de etileno) con un peso molecular de 100.000 de 30 a 50 mPa·s (solución acuosa al 5% p/v, 25°C) . Por lo tanto, parece que cuando se utiliza el mismo método de granulación por vía húmeda, la granulación prosigue demasiado lejos o se produce un polvo cuyas partículas tienen una apariencia en forma de hilo y no se puede producir un polvo que sea apropiado para formación de comprimidos ya que se producen partículas de polvo con una escasa fluidez, y similares.

Además, no hace falta decir que cuando se elabora una preparación farmacéutica de liberación controlada que contiene una dosis baja de fármaco, ésta se debe elaborar de manera que el ingrediente activo esté contenido de manera uniforme por unidad de la preparación farmacéutica. Sin embargo, también hay problemas con la formación directa de comprimidos y la granulación en seco en la que el fármaco se dispersa y el contenido de fármaco se reduce, o la uniformidad de contenido de fármaco se reduce, y adicionalmente, la productividad es escasa debido a que el procedimiento de granulación/pulverización se repite, y similares.

Además, se indican una variedad de problemas con la granulación por vía húmeda utilizando un disolvente orgánico, incluyendo la contaminación del medio ambiente, la seguridad durante la fabricación (riesgo de explosión, y similares) , el gasto en instalaciones industriales (equipos a prueba de explosión, el uso de disolventes orgánicos, y las instalaciones de recuperación) , y similares (por ejemplo, remitirse a la Referencia de Patente 3) .

Referencia de Patente 1:

Folleto de Publicación Internacional Núm. 94/06414

Referencia de Patente 2:

Folleto de la Publicación Internacional Núm. 01/10466

Referencia de Patente 3:

Memoria Descriptiva de la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.273.758

Referencia de Patente 4:

Memoria Descriptiva de la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.662.880

Referencia de Patente 5:

Memoria Descriptiva de la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.810.502 (corresponde a la Patente Japonesa Kokai Núm. Hei 7[1995]-215869)

El documento WO 01/89483 describe un comprimido de liberación modificada que comprende POE y PEG en un producto granulado con un tamaño medio de partícula de 458 μm.

Por consiguiente, existe la necesidad hoy en día de la presentación de un polvo que sea apropiado para la formación de comprimidos con el fin de fabricar una composición farmacéutica para la liberación controlada de sustancias activas que contenga poli (óxido de etileno) con un peso molecular de 2.000.000 o superior y que tenga una buena uniformidad de contenido de fármaco, la presentación de una composición farmacéutica de liberación controlada que contenga este polvo, y la presentación de un método de fabricación de este polvo o una composición farmacéutica de liberación controlada que contenga este polvo.

Descripción de la invención Los autores de la presente invención sabían que se encontrarían muchos problemas y de manera realista la manufactura es difícil... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para la liberación controlada que comprende un producto dimensionado de un tamaño medio de partícula de 60 a 300 micras, que comprende (a) un fármaco, (b) poli (óxido de etileno) con un peso molecular promedio de viscosidad de

2.000.000 o más, y (c) uno o dos o más de un agente de control del tamaño para el poli (óxido de etileno) (b) seleccionados del grupo que consiste en Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 20000 o polietilenglicol 8000, en donde de dichos tres componentes, al menos el agente de control de tamaño (c) se dispersa de manera uniforme en el poli (óxido de etileno) (b) , y que es obtenible pulverizando el agente de control de tamaño en una cantidad de 0, 5 - 3% en peso por unidad de la preparación farmacéutica en forma de solución acuosa.

2. Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad de (b) poli (óxido de etileno) es d.

10. 95% en peso por unidad de la preparación farmacéutica.

3. Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad de poli (óxido de etileno) (b) que se añade es de al menos 70 mg por unidad de la preparación farmacéutica.

4. Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el peso molecular promedio de viscosidad de poli (óxido de etileno) (b) es de 5.000.0000 o superior.

5. Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente una base hidrófila.

6. Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la cantidad de agua requerida para disolver 1 g de dicha base es de 5 ml o menos (20 ± 5°C) .

7. Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la base hidrófila es polietilenglicol, sacarosa, o polivinilpirrolidona.

8. Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la cantidad de base hidrófila es de 5 a 80% en peso por unidad de la preparación farmacéutica.

9. Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 o 5, que comprende adicionalmente, óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo.

10. Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la cantidad de óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo es de 0, 3 a 20% en peso por poli (óxido de etileno) .

11. Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad de fármaco es 85% en peso o menor por unidad de la preparación farmacéutica.

12. Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la cantidad de fármaco es 10% en peso o menor por unidad de la preparación farmacéutica.

13. Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el fármaco es hidrocloruro de tamsulosina.

14. Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, que no comprende esencialmente ningún disolvente orgánico.

15. Un producto dimensionado que contiene poli (óxido de etileno) para las composiciones farmacéuticas de liberación controlada de un tamaño medio de partícula de 60 a 300 μm, que comprende (b) poli (óxido de etileno) con un peso molecular promedio de viscosidad de 2.000.000 o más, y (c) uno o dos o más de un agente de control de tamaño para el poli (óxido de etileno) (b) seleccionados del grupo que consiste de Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 20000 o polietilenglicol 8000, en donde al menos el tamaño de agente de control de (c) se dispersa de manera uniforme en poli (óxido de etileno) (b) , y que es obtenible pulverizando el agente de control de tamaño en una cantidad de 0, 5 - 3% en peso por unidad de la preparación farmacéutica en forma de solución acuosa.

16. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la cantidad de (b) poli (óxido de etileno) es d.

10. 95% en peso por unidad de la preparación farmacéutica.

17. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la cantidad de poli (óxido de etileno) (b) añadida es de al menos 70 mg por unidad de la preparación farmacéutica.

18. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el peso molecular promedio de viscosidad del poli (óxido de etileno) (b) es de 5.000.000 o superior.

19. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende adicionalmente una base hidrófila.

20. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la cantidad de agua requerida para disolver 1 g de dicha base es de 5 ml o menor (20 ± 5°C) .

21. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la base hidrófila es polietilenglicol, sacarosa, o polivinilpirrolidona.

22. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la cantidad de base hidrófila es de 5 a 80% en peso por unidad de la preparación farmacéutica.

23. Un producto dimensionado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, que comprende, adicionalmente, óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo.

24. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la cantidad de óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo es de 0, 3 a 20% en peso por poli (óxido de etileno) .

25. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende adicionalmente un fármaco.

26. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 15 o 25, en donde la cantidad de fármaco es 85% en peso o menor por unidad de la preparación farmacéutica.

27. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 26, en donde la cantidad de fármaco es 10% en peso o menor por unidad de la preparación farmacéutica.

28. Un producto dimensionado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 27, en donde el fármaco es hidrocloruro de tamsulosina.

29. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 15, que no comprende esencialmente ningún disolvente orgánico.

30. Un uso de un producto dimensionado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 29, como base para la preparación de liberación controlada.