Composición farmacéutica auto-emulsionante con biodisponibilidad mejorada.

Una composición farmacéutica auto-emulsionante oral, que comprende

(a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco lipofílico;

(b) polisorbato;

(c) polioxigliceridos de oleoil; y@(d) uno o más portadores hidrofílicos seleccionados del grupo que consiste de etanol, isopropanol,polietilenglicol (PEG), glicerina, propilenglicol, y combinaciones de los mismos, en donde el valor de equilibriolipofílico hidrofílico (valor HLB) de dicha composición varía de alrededor de 8 a alrededor de 15, y lacomposición no contiene una fase de aceite.

Composición farmacéutica auto-emulsionante con biodisponibilidad mejorada La invención concierne a una composición farmacéutica auto-emulsionante oral que contiene un fármaco lipofílico, un portador hidrofílico, y un surfactante. Dicha composición auto-emulsiona inmediatamente a micromicelas a un tamaño de alrededor de 10 a alrededor de 800nm una vez que entra en contacto con el fluido gastrointestinal.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

El sistema de administración de fármacos oral es la vía de administración a largo plazo y más generalmente aceptada para tratar enfermedades. Sin embargo, alrededor del 50% de los fármacos en total encuentran limitaciones en la administración oral debido a la alta liposolubilidad. Además, alrededor del 40%de los fármacos recientemente desarrollados son liposolubles. Como los gránulos de la mayoría de los fármacos lipofílicos apenas son infiltrados por los fluidos gastrointestinales, muestran una tasa de liberación y solubilidad más pobre cuando se administran como pastillas o cápsulas convencionales, y por lo tanto muestran menor biodisponibilidad. Además, la absorción de fármacos en individuos diferentes puede diferir significativamente debido a diferencias en la función gastrointestinal y en la ingesta de alimentos. Por lo tanto, es bastante difícil determinar y controlar la dosificación. En vista de lo anterior, mejorar la absorción de los fármacos administrados oralmente es el punto clave para resolver el problema de la baja biodisponibilidad de fármacos poco solubles.

Hasta la fecha, se han usado los siguientes métodos para mejorar la biodisponibilidad de fármacos poco solubles:

a) Convertir los fármacos poco solubles en sales o ésteres solubles b) Reducir el tamaño de partículas y aumentar el área de superficie total para mejorar la disolución del fármaco. Se hace normalmente por procesos mecánicos. c) Aumentar la solubilidad del fármaco en agua añadiendo agentes solubilizantes. d) La técnica de la "Dispersión sólida" (SDS) , que produce un sistema de dispersión sólida dispersada homogéneamente mezclando uno o más ingredientes activos y excipientes. Los métodos comúnmente usados son el método solvente, el método de fusión, método solvente en aerosol, y el método de molienda. La ventaja de esta técnica es que mejora la disolución y la biodisponibilidad de los fármacos.

Sin embargo, se han encontrado inconvenientes con los métodos anteriores. por ejemplo, aunque fármacos ácidos o básicos débiles poco solubles pueden convertirse a sales solubles para la administración del fármaco, dichas sales solubles pueden volver a fármacos ácidos o básicos débiles poco solubles debido al cambio de pH en el tracto gastrointestinal, resultando así en la precipitación de los fármacos. Por otro lado, la cantidad de portadores usados en la técnica de dispersión sólida es a menudo grande, y por lo tanto si la dosificación del ingrediente principal es alta, las pastillas o cápsulas formadas serán grandes en volumen y difíciles de tragar. Además como los portadores usados son habitualmente caros y el método de secado por pulverización o secado por congelación requiere instalaciones y procesos particulares, el coste de producción es bastante alto. Aunque se puede adoptar el método solvente tradicional en su lugar, es difícil de tratar con co-precipitados con alta viscosidad. Recientemente, se ha utilizado el método de fusión para llenar directamente las cápsulas. Sin embargo, el agua en el revestimiento de las cápsulas puede influenciar la estabilidad de las dispersiones sólidas. Además, como los fármacos poco solubles pueden no mostrar alta permeabilidad en el tracto gastrointestinal, es importante evitar la cristalización de los fármacos como resultado de su incapacidad de ser absorbidos inmediatamente después de formar la solución supersaturada.

Recientemente, ha habido gran interés en preparar formulaciones orales usando formulaciones basadas en lípidos, y una nueva técnica llamada "sistema de administración de fármacos auto-emulsionante/microemulsionante" (SEDDS/SMEDDS) ha sido desarrolla y usada para mejorar la solubilidad al agua y la biodisponibilidad de los fármacos hidrofóbicos después de la administración oral. Normalmente el SEDDS/SMEDDS está compuesto de aceite, un surfactante, un cosurfactante o solubilizante, y un fármaco. El principio fundamental de dicho sistema es que cuando el SEDDS/SMEDDS entra en contacto con el agua, forma espontáneamente microemulsiones de aceite en agua bajo agitación mecánica ligera. Consecuentemente, un fármaco puede ser formulado para disolverse en una formulación basada en líquido que no contiene una fase acuosa. Puede ser llenado en cápsulas suaves/duras para formar formulaciones orales sólidas. Después de ser administrado de forma oral y contactar con los fluidos gastrointestinales, dicha formulación es capaz de auto-emulsionarse en microemulsiones inmediatamente para facilitar la dispersión, disolución, estabilidad y absorción del fármaco, mejorando así la biodisponibilidad de dicho fármaco. Comparado con las emulsiones/microemulsiones, el SEDDS/SMEDDS no sólo tiene la misma ventaja de facilitar la solubilidad de fármacos hidrofóbicos, sino que también supera el inconveniente de la estratificación de emulsiones después de asentarse durante largo tiempo. El SEDDS/SMEDDS puede ser fácilmente almacenado ya que pertenece a un sistema termodinámico estable. Además como el proceso para su producción es fácil y conveniente, el SEDDS/SMEDDS se está volviendo un campo importante en el desarrollo farmacéutico.

Las emulsiones/microemulsiones formadas por el SEDDS/SMEDDS muestran buena estabilidad termodinámica y transparencia óptica. La principal diferencia entre las anteriores microemulsiones y las emulsiones comunes reside en el tamaño de partícula delas gotitas. El tamaño de las gotitas de la emulsión común varia de entre 0, 2 y 10 µm, y la de las gotitas de microemulsión formadas por el SMEDDS generalmente varía entre 2 y 100 nm (dichas gotitas se llaman gotitas de nano partículas) . Como el tamaño de partícula es pequeño, el área de la superficie total de las mismas para la absorción y dispersión es significativamente mayor que la de la forma de dosificación sólida y puede penetrar fácilmente el tracto gastrointestinal y ser absorbida. La biodisponibilidad del fármaco es por lo tanto mejorada. Además para mejorar la biodisponibilidad de los fármacos hidrofóbicos, el SEDDS/SMEDDS es también capaz de incorporar fármacos de péptido/proteína en la fase oleosa de las gotitas de tal forma que los fármacos no se descompondrán por enzimas en el tracto gastrointestinal.

A pesar de las ventajas anteriores, el SEDDS/SMEDDS todavía tiene muchos inconvenientes. El SEDDS/SMEDDS está compuesto de un aceite, un surfactante, un solubilizante, y un fármaco. El solubilizante, que generalmente es un solvente orgánico, se volatiliza y disminuye extremadamente con facilidad en la forma de o una solución o una cápsula, y esto resulta en la destrucción del equilibrio entre las fases, la precipitación de los fármacos, o el cambio en el tamaño de las gotitas, y afecta a la biodisponibilidad del fármaco. Además, como se requiere que los fármacos sean solubles en el sistema de la fase de aceite, sólo los fármacos de la Clase IV, que tienen una solubilidad al agua extremadamente baja, son más adecuados para ser usados en el SEDDS/SMEDDS. Además, el aceite usado comúnmente, como el aceite de ricino, es altamente tóxico. Como el excipiente del aceite contenido en el SEDDS/SMEDDS es fácilmente desnaturalizado debido a la oxidación, y es difícil de controlar los tamaños de partículas de las emulsiones formadas por la utilización del excipiente del aceite, y el envasado y almacenamiento del SEDDS/SMEDDS requería un control estricto de la humedad y la temperatura, aumentando así el coste de producción. Por lo tanto, todavía hay necesidad de desarrollar una nueva forma de dosificación para mejorar la solubilidad y biodisponibilidad de los fármacos hidrofóbicos.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que mejora la solubilidad y la biodisponibilidad de los fármacos lipofílicos. El sistema usado en la presente invención muestra bien la función del SEDDS/SMEDDS en ausencia de una fase de aceite tradicional. Además, la composición puede ser preparada fácilmente y es conveniente para tomar. También muestra buena estabilidad durante el almacenamiento a largo plazo.

RESUMEN DE LA INVENCION

Un objeto de la invención es proporcionar una composición farmacéutica administrada oralmente para mejorar la biodisponibilidad de un fármaco, que comprende una cantidad terapéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica auto-emulsionante oral, que comprende

(a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco lipofílico;

(b) polisorbato;

(c) polioxigliceridos de oleoil; y

(d) uno o más portadores hidrofílicos seleccionados del grupo que consiste de etanol, isopropanol, polietilenglicol (PEG) , glicerina, propilenglicol, y combinaciones de los mismos, en donde el valor de equilibrio lipofílico hidrofílico (valor HLB) de dicha composición varía de alrededor de 8 a alrededor de 15, y la composición no contiene una fase de aceite.

2. La composición farmacéutica auto-emulsionante oral de la Reivindicación 1, en donde el fármaco es un agente inmunológico, un agente antiinfeccioso, un agente antihipertensivo, o un agente reductor de lípidos en sangre.

3. La composición farmacéutica auto-emulsionante oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el fármaco es ciclosporina, tacrolimus, ibuprofeno, cetoprofeno, nifedipina, amlodipino, o simvastatina.

4. La composición farmacéutica auto-emulsionante oral de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la mencionada composición forma emulsiones/microemulsiones con un tamaño de partícula de menos de alrededor de 800 nm cuando la mencionada composición entra en contacto con una solución acuosa.

5. La composición farmacéutica auto-emulsionante oral de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el fármaco está presente en una cantidad de alrededor de un 0, 1% a alrededor de un 50% por peso de la composición.

6. La composición farmacéutica auto-emulsionante oral de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el portador hidrofílico está presente en una cantidad de alrededor de un 1% a alrededor de un 30% por peso de la composición.

7. La composición farmacéutica auto-emulsionante oral de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el surfactante está presente en una cantidad de alrededor de un 10% a alrededor de un 90% por peso de la composición.

8. un método de preparara la composición farmacéutica auto-emulsionante oral de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, que comprende mezclar el fármaco lipofílico, polisorbato, polioxigliceridos de oleoil y el portador hidrofílico por agitación.

9. El método de acuerdo con la Reivindicación 8, que comprende los pasos de disolver el fármaco en una mezcla que comprende polisorbato, polioxigliceridos de oleoil y el portador hidrofílico, se obtiene de este modo la composición que tiene el valor HLB variando de alrededor de 8 a alrededor de 15.

10. El método de acuerdo con la Reivindicación 8 ó 9, que además comprende el paso de encapsular la composición en una cápsula suave o dura sellada.

11. La composición farmacéutica auto micro-emulsionante oral de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el fármaco lipofílico es ciclosporina.

12. La composición farmacéutica auto micro-emulsionante oral de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y 11, en donde el portador (es) hidrofílico es etanol.