Composición de vacuna para vacunar a los perros contra la enfermedad respiratoria infecciosa canina (ERIC).

Una composición de vacuna adecuada para vacunar a perros que comprende un agente capaz de suscitar en unperro una respuesta inmunitaria contra Mycoplasma cynos (M.

cynos), en la que dicho agente comprende M. cynosinactivada o atenuada, que adicionalmente comprende uno o más de:

un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra Streptococcus equi subespeciezooepidemicus (S. zooepidemicus), en donde dicho agente comprende S. zooepidemicus inactivado o atenuado, oun fragmento inmunogénico de S. zooepidemicus, o un ácido nucleico que codifica dicho fragmento;

un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra el coronavirus respiratorio canino (CVRC),en donde dicho agente comprende el CVRC inactivado o atenuado, o un fragmento inmunogénico del mismo, o unácido nucleico que codifica dicho fragmento inmunogénico;

un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra el virus paragripal canino (CPIV), endonde dicho agente comprende el CPIV inactivado o atenuado, o un fragmento inmunogénico del mismo, o un ácidonucleico que codifica dicho fragmento inmunogénico;

un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra el adenovirus canino de tipo 2 (CAV-2), enel donde agente comprende el CAV-2 inactivado o atenuado, o un fragmento inmunogénico del mismo, o un ácidonucleico que codifica dicho fragmento inmunogénico;

un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra el herpesvirus canino (CHV), en dondedicho agente comprende el CHV inactivado o atenuado, o un fragmento inmunogénico del mismo, o un ácidonucleico que codifica dicho fragmento inmunogénico;y

un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra Bordetella bronchiseptica (B.bronchiseptica), en donde dicho agente comprende B. bronchiseptica inactivada o atenuada, o un fragmentoinmunogénico de la misma, o un ácido nucleico que codifica dicho fragmento inmunogénico.

Composición de vacuna para vacunar a los perros contra la enfermedad respiratoria infecciosa canina (ERIC)

La presente invención se refiere a una composición de vacuna, y en particular a una composición de vacuna para su uso contra la enfermedad respiratoria infecciosa canina.

La enfermedad respiratoria infecciosa canina (ERIC) es una enfermedad muy contagiosa común en perros domésticos y en condiciones de hacinamiento tales como en centros de reacogida y residencias caninas o centros de entrenamiento. Muchos perros solo padecen una tos leve y se recuperan después de un breve periodo de tiempo, sin embargo, en algunos casos puede desarrollarse una bronconeumonía (Appel y Binn, 1987) . La ERIC es raramente mortal pero retrasa la reacogida de perros en centros de rescate y ocasiona la alteración de programas en perreras de entrenamiento así como costes de tratamiento considerables.

La patogénesis de ERIC se considera que es multifactorial, implicando a diversos virus y bacterias. Los agentes infecciosos que se considera que son los principales patógenos causantes de ERIC son el virus canino paragripal (CPIV) - (Binn y col, 1967) , adenovirus canino de tipo 2 (CAV-2) (Ditchfield y col, 1962) , y herpesvirus canino (CHV) (Karpas y col, 1968a y 1986b) , coronavirus respiratorio canino (CVRC) (WO 2004/011651 (The Royal Veterinar y Collage) y Erles y col, 2003) y la bacteria Bordetella bronchiseptica (B. bronchiseptica) (Bemis y col, 1977a, Keil y col, 1998) .

Estos virus y bacterias han sido frecuentemente aislados durante los brotes y se ha demostrado que ocasionan síntomas respiratorios o lesiones pulmonares en infecciones experimentales (Appel y Percil 1970, Swango y col, 1970, Karpas y col, 1986b) .

También se han aislado, de perros con síntomas de ERIC, reovirus humanos y especies micoplasmáticas (Lou y Wenner 1963, Randolph y col, 1993) . También pueden ser importantes otros factores como el estrés.

B. bronchiseptica se describió como un agente etiologico primario en la enfermedad respiratoria “tos de las perreras” (Bemis y col, 1977b y Thompson y col, 1976) . Ello predispone a los perros a la influencia de otros agentes respiratorios y con frecuencia existe simultáneamente con estos. La tos de las perreras puede reproducirse por exposición a B. bronchiseptica virulenta. Además, factores ambientales, tales como frío, corrientes de aire y alta humedad, con frecuencia condiciones típicas de las perreras, aumentan la susceptibilidad a la enfermedad (Ejlis y col, 2001) . Generalmente, los antibióticos se reconocen como agentes poco adecuados para tratar la enfermedad

primaria (Ellis y col, 2001) . Por el contrario, la inmunoprofilaxis para B. bronchiseptica proporciona un medio relativamente eficaz para ayudar al control de esta enfermedad.

El síntoma destacado de la infección por B. bronchiseptica es una tos seca, áspera, la cual es agravada por la actividad o excitación. La tos ocurre en paroxismos, seguida de arcadas para intentar limpiar pequeñas cantidades de mocos de la garganta. La temperatura corporal puede ser elevada a medida que tiene lugar una invasión bacteriana secundaria. Como la tos de las perreras es altamente contagiosa, la enfermedad puede ser rápidamente transmitida a perros susceptibles y produce una severa tos. Los más importantes signos salen al principio de dos a cinco días después de la infección, pero puede continuar en periodos ampliados. El stress, particularmente en condiciones medioambientales adversas, podría causar una recaída durante etapas posteriores de la enfermedad.

La tos de las perreras es normalmente una condición de vías respiratorias superiores y caracterizadas por secreción nasal y tos. Mientras que la tos de las perreras implica cambios en las vías respiratorias superiores, la patología ERIC indica que está involucrada en los daños al pulmón y, el algunos casos, bronconeumonía. La tos de las perreras es un síndrome más suave que ERIC y no tiene el ancho rango de patología descrita en ERIC. ERIC es también distinguido por un incremento en la severidad y mortalidad.

ERIC es un síndrome en perros que se presenta con signos respiratorios en un rango que va desde una enfermedad suave hasta la muerte. Se caracteriza por involucrar en la enfermedad las vías respiratorias superiores e inferiores con una progresión de patología desde inflamatoria hasta exudativa, edematosa y algunas veces hemorrágica que 55 puede extenderse dentro del tejido pulmonar. ERIC puede también ocurrir en ausencia B. bronchiseptica, y en efecto algunos perros contraen ERIC al tiempo que no tienen B. bronchiseptica detectable, la cual indica que la tos de las perreras y ERIC son distintas infecciones.

También hemos confirmado la asociación de B. bronchiseptica con las enfermedades respiratorias aunque concluyendo que otros agentes están involucrados en las enfermedades respiratorias (Chalker y col, 2003) .

Hemos demostrado ahora que Streptococcus equi subespecie zooepidemicus (vea ejemplo 1) , Micoplasma cynos (vea ejemplo 2) y una Chlamydophila (vea ejemplo 3) , están asociados con ERIC. Como todos los perros en nuestro estudio de población fueron vacunados contra CPIV y CAV-2, no teníamos nuevos datos para apoyar la implicación 65 de estos virus en el ERIC. Sin embargo hemos encontrado un incremento en la frecuencia del herpesvirus canino en perros con síntomas de respiración graves (vea ejemplo 4) .

Streptococcus equi subespecie zooepidemicus (S. zooepidemicus) es un patógeno oportunista el cual es aislado frecuentemente de varios animales huéspedes, no solo de caballos. Es a menudo encontrado como un comensal de las vías respiratorias superiores en la extensión de las mucosas de mamíferos (Timoney y col, 1998; Quinn y col, 1999) y ha sido asociado con múltiples síndromes de enfermedades incluyendo la enfermedad de las vías 5 respiratorias inferiores, neumonía de potro y cervicitis en caballos (Chanter, 1997; Biberstein y Hirsh, 1999) , neumonía en llamas (Biberstein y Hirsh, 1999) , septicemia y artritis en cerdos (Timoney, 1987) , mastitis en vacas y cabras (Timoney y col, 1988) , septicemia en aves de corral, pericarditis y neumonía en ovejas (Timoney, 1987) , linfoadenitis en cobayas (Quinn el al, 1999) , glomerulonefritis en humanos (Balter y col., 2000) y meningitis en humanos (Ural y col, 2003) . En perros, la S. zooepidemicus ha sido asociada con infecciones cruzadas y septicemia (Quinn y col, 1999) y neumonía hemorrágica necrótica aguda (Garnett el al, 1982) .

Aunque los perros en sus últimas etapas de neumonía hemorrágica estreptocócica (NHE) comparten algunas características histológicas con perros con ERIC, este no es el caso en sus etapas iniciales (vea Chalker y col, 2003) y los trombos sépticos están presentes en NHE (Garnett el al, 1982) . NHE tiene una rápida aparición que era mortal

en la mayoría de los casos sin signos clínicos, donde el ERIC solo lo vimos como una aparición lenta con amplio rango de signos clínicos desde mucosidad nasal, tos, estornudos, arcadas, inapetencia, neumonía y bronconeumonía.

Mycoplasma cynos (M. cynos) ha estado asociada con la infección del conducto urinario canino (Jang y col, 1984) . 20 Ello ha sido identificado en los pulmones de un perro con el moquillo (Rosendal, 1978) , y la inoculación endobronquial de M. cynos fue encontrada para inducir neumonía en perros (Rosendal & Vinther, 1977) .

El moquillo canino descrito por Rosendal (1978) es una compleja enfermedad seguida de una infección con el virus de moquillo canino, varias especies de mycoplasma y la bacteria Pseudomonas. Esto es una combinación poderosa de desafíos microbianos y, no sorprendentemente, resulta en neumonía. La proporción de la patología se debe al Mycoplasma spp, y no fue claro. Posteriormente al desafío con m. cynos fue caracterizado sin ninguna señal de enfermedad en los perros aunque algunas lesiones inflamatorias locales pequeñas fueron halladas en 4 de cada 5 perros inoculados. La significancia de M. cynos en este síndrome fue, como Rosendal lo planteó, “dificultad para evaluar”.

Las especies de Chlamydophila asociadas con ERIC están muy relacionadas con Chlamydophila abortus (C.abortus) por comparación de la secuencia de 218 nucleótidos en los 23 genes de ARNr. La secuencia de nucleótidos de esta región en estas especies de Chlamidophila (SEC ID NO: 1) es idéntica en más del 99 % para el C.abortus, 98, 6 % idéntico para el Chlamydophila psittaci y 96, 3 % idéntico para el Chlamydophila felis.

La especie de Chlamydophila fue identificada en la tráquea y los pulmones de los perros con ERIC. En cambio, la infección con C. abortus está normalmente asociada con trastornos... [Seguir leyendo]

1. Una composición de vacuna adecuada para vacunar a perros que comprende un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra Mycoplasma cynos (M. cynos) , en la que dicho agente comprende M. cynos inactivada o atenuada, que adicionalmente comprende uno o más de: un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra Streptococcus equi subespecie zooepidemicus (S. zooepidemicus) , en donde dicho agente comprende S. zooepidemicus inactivado o atenuado, o un fragmento inmunogénico de S. zooepidemicus, o un ácido nucleico que codifica dicho fragmento; un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra el coronavirus respiratorio canino (CVRC) , en donde dicho agente comprende el CVRC inactivado o atenuado, o un fragmento inmunogénico del mismo, o un ácido nucleico que codifica dicho fragmento inmunogénico; un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra el virus paragripal canino (CPIV) , en donde dicho agente comprende el CPIV inactivado o atenuado, o un fragmento inmunogénico del mismo, o un ácido nucleico que codifica dicho fragmento inmunogénico;

un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra el adenovirus canino de tipo 2 (CAV-2) , en el donde agente comprende el CAV-2 inactivado o atenuado, o un fragmento inmunogénico del mismo, o un ácido nucleico que codifica dicho fragmento inmunogénico; un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra el herpesvirus canino (CHV) , en donde dicho agente comprende el CHV inactivado o atenuado, o un fragmento inmunogénico del mismo, o un ácido nucleico que codifica dicho fragmento inmunogénico; y un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra Bordetella bronchiseptica (B. bronchiseptica) , en donde dicho agente comprende B. bronchiseptica inactivada o atenuada, o un fragmento inmunogénico de la misma, o un ácido nucleico que codifica dicho fragmento inmunogénico.

2. Una composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 1 en la que dicho agente comprende M. cynos inactivado.

3. Una composición de vacuna de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y un vehículo, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptables.

4. Una composición de vacuna de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la que el fragmento inmunogénico del CVRC comprende la proteína Spike o la proteína hemaglutinina esterasa (HE) , o una parte inmunogénica de la proteína Spike o de la HE.

5. Uso de un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra M. cynos, en el que dicho agente comprende M. cynos inactivada o atenuada, o un fragmento inmunogénico de M. cynos, o un ácido nucleico que codifica dicho fragmento, en la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad respiratoria infecciosa canina (ERIC) .

6. Uso de un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra M. cynos, como se define en la reivindicación 5, en la preparación de un medicamento para estimular en un perro una respuesta inmunitaria contra

M. cynos.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 5 o 6 en la que dicho agente comprende M. cynos inactivada o atenuada.

8. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-7 en el que el medicamento comprende adicionalmente cualquiera de uno o más de:

un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra S. zooepidemicus; un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra una Chlamydophila, en donde dicho agente comprende:

Chlamydophila abortus inactivada o atenuada, o un fragmento inmunogénico de Chlamydophila abortus, o un 55 ácido nucleico que codifica dicho fragmento, Chlamydophila psittaci inactivada o atenuada, o un fragmento inmunogénico de Chlamydophila psittaci, o un ácido nucleico que codifica dicho fragmento, o Chlamydophila felis inactivada o atenuada o un fragmento inmunogénico de Chlamydophila felis o un ácido nucleico que codifica dicho fragmento;

un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra CVRC; un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra CPIV; un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra CAV-2; un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra CHV; y

un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra B. bronchiseptica, como se define en las reivindicaciones 1, 2 y 4.

9. Una composición que comprende un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra M. cynos, como se define en la reivindicación 5, para su uso como medicamento veterinario canino.

10. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 9 que adicionalmente comprende cualquiera de 5 uno o más de:

un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra S. zooepidemicus; un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra una Chlamydophila; un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra CVRC; un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra CPIV; un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra CAV-2; un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra CHV; y un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra B. bronchiseptica, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 u 8.

11. Un kit de partes para una composición de vacuna, que comprende:

un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra M. cynos, como se define en la reivindicación 5; y cualquiera de uno o más de:

un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra S. zooepidemicus; un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra CVRC; un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra CPIV; un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra CAV-2;

un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra CHV; y un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra B. bronchiseptica, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4; y

opcionalmente, un vehículo, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptables.

12. Uso de anticuerpos que se unen específicamente a M. cynos en la preparación de un medicamento para inmunizar de manera pasiva a un perro contra una ERIC o para tratar una ERIC en un perro.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el medicamento comprende adicionalmente anticuerpos que 35 se unen específicamente a cualquiera de uno o más de CVRC, CPIV, CAV-2, CHV y B. bronchiseptica.

14. Una composición de vacuna que comprende:

un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra M. cynos como se define en la reivindicación 5; y un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra CVRC como se define en la reivindicación 1 o 4.

15. Un procedimiento para determinar si un perro tiene, o es susceptible a, una ERIC, comprendiendo el

procedimiento la identificación de M. cynos, o de un anticuerpo contra M. cynos, en una muestra adecuada obtenida del perro.

16. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15 en el que M. cynos se identifica usando un anticuerpo o usando un ácido nucleico.

17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15 en el que el anticuerpo anti-M. cynos se detecta usando M. cynos o una parte antigénica del mismo.

18. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15 en el que la muestra es una muestra que contiene 55 anticuerpos, tal como suero, saliva o un lavado traqueal o bronquiolar.

19. Un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra M. cynos, en donde dicho agente comprende M. cynos inactivada o atenuada, o un fragmento inmunogénico de M. cynos, o un ácido nucleico que codifica dicho fragmento, para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una ERIC.

20. Un agente para su uso de acuerdo con la reivindicación 19 en el que dicho agente comprende M. cynos inactivada.

21. Una composición para su uso en la profilaxis o tratamiento de una ERIC que comprende un agente de acuerdo

con la reivindicación 19 o 20, en donde la composición para su uso comprende adicionalmente cualquiera de uno o más de:

un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra S. zooepidemicus;

un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra CVRC;

un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra CPIV;

un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra CAV-2;

un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra CHV; y

un agente capaz de suscitar en un perro una respuesta inmunitaria contra B. bronchiseptica,

como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4.

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