Composición de microemulsión oral que comprende bifenildicarboxilato de dimetilo y silibina.

Composición de microemulsión oral para tratar una enfermedad hepática,

que comprende

(1) bifenildicarboxilato de dimetilo (BDD) y

(2) silibina o un derivado de la misma, o un extracto de Carduus marianus que contiene silibina y derivadosde la misma, como principios activos; un co-tensioactivo; un tensioactivo; y un aceite, en la que elderivado de silibina es silicristina, silidiamina o isosilibina.

Composición de microemulsión oral que comprende bifenildicarboxilato de dimetilo y silibina.

Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición de microemulsión oral para tratar enfermedades hepáticas, que comprende bifenildicarboxilato de dimetilo (BDD) y silibina o un derivado de la misma, como principios activos.

Antecedentes de la invención Se ha sabido que el bifenildicarboxilato de dimetilo (BDD) , un derivado sintético de esquizandrina C que es uno de los principios activos aislados de Schizandra chinensis, reduce el nivel de SGPT (transaminasa glutámico-pirúvica en suero) de un paciente al que se le administra el mismo, y por consiguiente, es útil para tratar enfermedades hepáticas incluyendo hepatitis viral aguda/crónica, una enfermedad hepática crónica e insuficiencia hepática por toxicidad farmacológica. (Véase [H. S. Lee, M. D., Y. T. Kim, M. D. et al., "Prospective, randomized, controlled trial with biphenyl-dimethyl-dicarboxylate in chronic active liver disease; The effect on lowering serum alanine aminotransferase levels, Dept. Of Internal Medicine and Liver Research Institute, Seoul Nat'l Univ. College of Medicine, Seúl, Corea]) .

Además, se sabe que la silibina, el componente principal de un extracto de Carduus marianus, tiene excelente actividad en la protección de células hepáticas frente a efectos perjudiciales provocados por fumar, beber alcohol, trabajar en exceso, contaminantes ambientales, estrés o fármacos que dañan el hígado, y la regeneración de las células hepáticas. Sin embargo, la biodisponibilidad de silibina o BDD administrado por vía oral es insatisfactoriamente baja debido a sus bajas solubilidades en agua.

El documento KR 98 083 257 da a conocer composiciones de microemulsión oral que comprenden BDD. El documento WO 01/01961 da a conocer composiciones de microemulsión oral que comprenden silibina o extracto de Carduus marianus.

Las enfermedades hepáticas están provocadas principalmente por una combinación de muchos factores diferentes, y por tanto, no puede obtenerse un resultado terapéutico satisfactorio cuando se usa solo un fármaco que tiene un determinado mecanismo de trabajo.

No obstante, la administración de una combinación de dos o más fármacos puede dar lugar a un efecto secundario indeseable o antagonismo inducido por interacciones físicas o químicas entre los fármacos.

Por consiguiente, ha existido una necesidad de desarrollar una composición oral mejorada para tratar enfermedades hepáticas, que comprenda dos o más tipos de fármacos que tengan mecanismos de trabajo totalmente diferentes, tenga altas biodisponibilidades de los fármacos in vivo, y no provoque efectos secundarios perjudiciales.

Sumario de la invención Por tanto, un objeto principal de la presente invención es proporcionar una composición de microemulsión oral que comprende tanto bifenildicarboxilato de dimetilo como silibina como principios activos.

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición de microemulsión oral para tratar una enfermedad hepática, que comprende (1) bifenildicarboxilato de dimetilo (BDD) y (2) silibina o un derivado de la misma, o un extracto de Carduus marianus que contiene silibina y derivados de la misma, como principios activos; un co-tensioactivo; un tensioactivo; y un aceite; en la que el derivado de silibina es silicristina, silidiamina o isosilibina.

Descripción detallada de la Invención La composición de la invención se caracteriza por comprender bifenildicarboxilato de dimetilo y silibina o un derivado de la misma, o un extracto de Carduus marianus que contiene silibina y derivados de la misma, como principios activos en forma de emulsión estable, proporcionando de ese modo biodisponibilidades in vivo enormemente aumentadas de ambos de los principios activos.

Los respectivos componentes empleados en la preparación de la composición de microemulsión de la invención se describen tal como sigue.

(1) Principio activo En la presente invención, se usan bifenildicarboxilato de dimetilo insoluble en agua, y un extracto de Carduus marianus, o silibina o un derivado de silibina aislado del mismo, como principios activos, siendo el derivado de silibina silicristina, silidiamina o isosilibina. Un extracto de Carduus marianus comercialmente disponible contiene normalmente silibina en una cantidad de aproximadamente el 30% en peso o más. Por ejemplo, el extracto de Carduus marianus de IVAX Co. (República Checa) contiene el 42% en peso de silibina, mientras que el de Zhejiang Hengdian Co. (China) , el 33% en peso de silibina.

(2) Co-tensioactivo La composición de la invención contiene un disolvente orgánico como co-tensioactivo, que es anfipático, es decir, tanto hidrófilo como hidrófobo. El co-tensioactivo sirve para emulsionar los principios activos poco solubles en agua y mantener la forma emulsionada de los principios activos estable durante el almacenamiento. Los ejemplos representativos del co-tensioactivo incluyen etanol, propilenglicol (1 , 2-dihidroxipropano) , polietilenglicol (preferiblemente que tiene un peso molecular de 200 a 600) , carbonato de propileno (4-metil-2-oxo-1, 3-dioxolano) , transcutol (monoetil éter de dietilenglicol) , glicofurol (polietilenglicol éter de alcohol tetrahidrofurfurílico) , dimetilisosorbida (1 , 4:3, 6-dianhidro-2, 5-dimetil-D-glucitol) y una mezcla de los mismos, en los que se prefiere transcutol.

(3) Tensioactivo El tensioactivo usado en la presente invención desempeña el papel de emulsionar un aceite en agua con la ayuda del co-tensioactivo para formar una microemulsión estable y puede ser uno cualquiera de los tensioactivos anfóteros, no iónicos, catiónicos o aniónicos farmacéuticamente aceptables.

Los ejemplos representativos del tensioactivo incluyen:

(1) aceites vegetales hidrogenados o naturales polioxietilenglicolados tales como aceite de ricino hidrogenado o natural polioxietilenglicolado (Cremophor®, BASF y HCO®, Nikkol) ,

(2) ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano en los que el ácido graso es mono o tri-ácido láurico, palmítico, esteárico u oleico (Tween®, ICI) ,

(3) ésteres de ácidos grasos de polioxietileno tales como éster de ácido esteárico de polioxietileno (Myrj®, ICI) ,

(4) copolímero de polioxietileno-polioxipropileno (Pluronic®, BASF) ,

(5) copolímero en bloque de polioxietileno-polioxipropileno (Poloxamer®, BASF) ,

(6) dioctil-sulfosuccinato de sodio o laurilsulfato de sodio,

(7) fosfolípidos,

(8) mono o di-ésteres de ácidos grasos de propilenglicol tales como dicaprilato de propilenglicol, dilaurato de propilenglicol, isoestearato de propilenglicol, laurato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol y diéster de ácido caprílico-cáprico de propilenglicol (Miglyol® 840, HOls) ,

(9) productos de transesterificación de polialquilenpolioles y triglicéridos de aceites vegetales naturales (Labrafil® M, Gattefosse) ,

(10) mono, di o mono/di-glicéridos tales como mono y di-glicéridos de ácido caprílico/cáprico (Imwitor®, HOls) ,

(11) ésteres de ácidos grasos de sorbitano tales como ésteres de monolaurílico de sorbitano, monopalmitílico de sorbitano y monoestearílico de sorbitano (Span®, ICI) , y

(12) esteroles o derivados de los mismos tales como colesterol, pitosterol y citosterol.

Los tensioactivos mencionados anteriormente pueden usarse solos o en combinación. Se prefieren aceites vegetales hidrogenados o naturales polioxietilenglicolados, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano y una mezcla de los mismos.

(4) Aceite El aceite puede ser uno cualquiera de los aceites farmacéuticamente aceptables que son compatibles con el cotensioactivo y el tensioactivo usados, que puede emulsionarse de manera estable en agua para formar una microemulsión estable. Los ejemplos representativos del aceite incluyen:

(1) triglicéridos de ácidos grasos, preferiblemente triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, tales como aceite de coco fraccionado (Miglyol® 812N, HOls) ,

(2) mono, di o mono/di-glicéridos, preferiblemente mono o di-glicéridos de ácido oleico,

(3) ésteres de ácidos grasos y alcanoles monovalentes, preferiblemente ésteres de ácidos grasos Ca.2º y alcanoles monovalentes C2·3, tales como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, linoleato de etilo y oleato de etilo,

(4) aceites animales o vegetales naturales tales como aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de soja y aceite de pescado,

(5) hidratos de carbono tales como escualeno y escualano, y

(6) ácidos grasos libres, preferiblemente... [Seguir leyendo]

1. Composición de microemulsión oral para tratar una enfermedad hepática, que comprende

(1) bifenildicarboxilato de dimetilo (BDD) y

(2) silibina o un derivado de la misma, o un extracto de Carduus marianus que contiene silibina y derivados de la misma, como principios activos; un co-tensioactivo; un tensioactivo; y un aceite, en la que el derivado de silibina es silicristina, silidiamina o isosilibina.

2. Composición de microemulsión oral según la reivindicación 1, en la que la razón en peso de bifenildicarboxilato de dimetilo : extracto de Carduus marianus : co-tensioactivo : tensioacftvo: aceite está en el intervalo de 1 : 1-100: 10-150: 5-100 : 1-50.

3. Composición de microemulsión oral según la reivindicación 1, en la que la razón en peso de bifenildicarboxilato de dimetilo : silibina o el derivado de silibina : co-tensioactivo : tensioactivo : aceite está en el intervalo de 1 : 0, 3-33 : 10-150 : 5-100 : 1-50.

4. Composición de microemulsión oral según la reivindicación 1, en la que el co-tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en etanol, propilenglicol, polietilenglicol, carbonato de propileno, monoetil éter de dietilenglicol, polietilenglicol éter de alcohol tetrahidrofurfurílico, dimetil-isosorbida y una mezcla de los mismos.

5. Composición de microemulsión oral según la reivindicación 4, en la que el co-tensioactivo es monoetil éter de dietilenglicol.

6. Composición de microemulsión oral según la reivindicación 1, en la que el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en: aceites vegetales hidrogenados o naturales polioxietilenglicolados, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno; copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno; copolím e ros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno; dioctilsulfosuccinato de sodio; laurilsulfato de sodio; fosfolfpidos; mono o di-ésteres de ácidos grasos de propilenglicol; productos de transesterificación de triglicéridos de aceites vegetales naturales y polialquilenpolioles; mono, di o mono/di-glicéridos, ésteres de ácidos grasos de sorbitano; esteroles o derivados de los mismos; y una mezcla de los mismos.

7. Composición de microemulsión oral según la reivindicación 6, en la que el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en aceites vegetales hidrogenados o naturales polioxietilenglicolados, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano y una mezcla de los mismos.

8. Composición de microemulsión oral según la reivindicación 1, en la que el aceite se selecciona del grupo que consiste en: triglicéridos de ácidos grasos de cadena media; mono, di o mono/di-glicéridos; ésteres de alcanoles monovalentes de ácidos grasos; aceites animales o vegetales naturales; escualeno; ácido oleico; ácido linoleico; y una mezcla de los mismos.

9. Composición de microemulsión oral según la reivindicación 8, en la que el aceite se selecciona del grupo que consiste en triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, mono, di o mono/di-glicéridos, ésteres de ácidos grasos y alcanoles monovalentes y una mezcla de los mismos.

10. Composición de microemulsión oral según la reivindicación 1, que forma micropartículas que tienen un tamaño de partícula promedio de menos de 1 11m en contacto con un medio acuoso.